微针技术在经皮给药系统的研究进展

张振波，房德敏

(天津市天津医院，天津 300211)

经皮给药系统(transdermal drug delivery system，TDDS)也称经皮治疗系统，是药物通过皮肤吸收的一种方法。药物通过被动扩散的形式进入皮肤，经皮肤的毛细血管吸收后进入人体血液循环并达到血药浓度，产生治疗效果，从而实现治疗和预防疾病的最终目的。与传统的给药方式相比，该系统有很多优势：首先避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠灭活作用，提高了治疗效果。其次可维持恒定的血药浓度或药理效应，增强了治疗效果，减少了副作用，提高了患者用药的顺应性，减少了患者个体间的差异。皮肤表面的角质层是阻碍药物透皮吸收的关键，这就导致了很多药物吸收的速度和浓度达不到治疗的要求[1]，尤其对于生物大分子药物或抗原来说，通过角质层更是难上加难，这些因素阻碍了透皮给药制剂的发展。

微针阵列(microneedles)技术属于物理促透方法之一，是用微电子机械工艺技术(MEMS)制作呈针状微米级的复杂而精细的结构。制作微针的材料多为硅、金属、聚合物，并可根据治疗的需求和位置的不同而个体化制作大小、长度和形状。该透皮给药的机制为，利用微针穿透皮肤表面的角质层，进而刺入皮肤一定的深度，整个穿刺的过程便形成了一个微小的孔道，从而将药物通过此孔道输送至体内循环，该方法既可以促使药物在特定部位的蓄积，也可以促进药物经皮肤的渗透，抗原或生物大分子药物用此种方法给药，可大大提高药物的生物利用度，刺穿皮肤并避开了阻碍药物吸收的角质层的微针技术，使药物直接被真皮层的毛细血管吸收并利用[2，3]。此外，经皮给药避免胃肠道对药物的首过效应的影响，并改善患者的顺应性问题[4]。微针给药技术是将注射给药和透皮给药完美地融合，在结合了中医针灸学、穴位疗法和经皮给药后创造出了微针技术，与传统的皮肤给药方式相比，疗效会更加稳定、快速且无痛，是替代传统透皮给药的一种新的方式[5]。

1 微针透皮给药的原理

1998年研究人员首次将实体硅微针阵列用于药物经皮给药，使微针辅助药物突破皮肤角质层屏障促透给药的研究取得了重大进展。微针是用金属、硅或其他材料采用微铸造或微电子制造技术制成的微小针，长度可为数百μm至数mm，直径多为30～80 μm。因此微针可以在保证对皮肤损伤最小的情况下，刺穿角质层并制造出一条直达真皮层的微小通道，通过这条直达皮肤指定深度的微通道，药物可以被毛细血管直接吸收并发挥治疗及预防的作用。微针给药的主要方式有贴针、蘸针、包衣微针、微囊药物微针和微针注射等[6，7]，与传统的注射给药相比，生物利用度更高，对人体的损伤程度小，剂量控制更加容易，且疼痛感少。微针技术除了在医药方面，用于制作核酸、蛋白质、疫苗等大分子药物的微针制剂外，也广泛地应用于美容界，例如，通过微针的微小针头刺激皮肤，短时间内使油性及毛孔堵塞性皮肤得到缓解，汗液能更好地从微通道排出体外；此外，可增加各种凝胶、乳剂中的美白、去皱、修复等有效成分的吸收，从而使各种有效成分的利用率得到提高，达到理想的美容效果[8，9]。

2 微针技术的特点和分类

微纳米技术20世纪80年代末在美国、日本等发达国家兴起，随着该技术在20世纪90年代的日渐成熟，研究人员研制出了金属微针、玻璃微针、二氧化硅微针、聚合物微针等多种类型，使得该技术在医学上的应用不断扩大[10，11]。在实际应用过程中，主要将微针的类型分为空心微针和实心微针，实心微针中又分为组织预处理微针、可溶性载药微针和不可溶性药物涂层微针，其依据给药方式的不同来加以命名[12]。

2.1可溶性微针 采用可生物降解或可溶解的聚合物材料制成的微针称为可溶性微针。在高分子材料中混入药物，在针体中存放药物和高分子材料的混合物[13]。针体刺穿皮肤后，药物分子从针体刺穿皮肤形成的微通道中进行释放，从而进入皮肤。可溶性微针在技术层面上降低了包衣微针和空心微针在刺破皮肤的给药过程中断裂的可能性[14]。其优点是药物的释放速度可以通过选择材料的不同来加以控制，弊端是患者的皮肤可能会受到混合制作过程中残留的有机溶剂的刺激。制备的过程中很多时候也会采用较高的温度，抗原及大分子药物的稳定性和活性也会受到高温的影响从而被降低。针体整体的机械性能也会因针体的载药量超过其自身的承受限度而受到影响，在给药过程中有可能产生一些安全性问题。

2.2带药物涂层的不可溶性微针 带药物涂层的不可溶性微针又可称为包衣微针，因其表面被一层不可溶性药物所包裹而得名。其指的是用药物包裹在实心微针上，表层的药物随着微针刺入皮肤后即溶解，迅速被毛细血管吸收后进入血液循环发挥治疗作用。水溶性药物包衣微针的制作方法主要有蘸取法和喷雾法，优势在于药物的安全性和可靠性用该方法可以得到提高。但弊端是，所包裹药物的含量会受到药物和微针针体之间的表面张力的影响，同时针尖的锐度受到的影响更大[15]。将药物包裹在针体表面则采用浸渍涂布法和喷涂法。微针刺穿皮肤的过程中受到的阻碍会增加，也是由于包裹于针体的药物使针体的锐度下降所致[16]。如何增加包衣微针表面的载药量，并且降低包裹药物对于针体整体锐度的影响是需要解决的问题。当前的解决办法是通过提高药液黏度和药物在针体表面包裹的厚度；包裹药物前，降低药物与针体之间的表面张力，可以通过应用表面活性剂和润湿剂对微针针体表面进行预处理来得以实现，从而使药物的包裹量得到增加。Kim等[17]选用羧甲基纤维素作为佐剂,研究发现可以提高涂层液的黏度, 抑制抗原聚集, 维持抗原的二级和三级结构,保护疫苗的抗原活性; 而不含羧甲基纤维素钠的涂层干燥后，疫苗的抗原活性只保留了2%。

2.3空心微针 尺寸与实心微针类似，在针体的中线上有与传统注射器功能相同的小孔。空心微针在固体微针上的一个重要益处是有助于强制驱动流体流动的可能性，从而允许更快的药物输送速率。流体可通过空心微针刺入皮肤的同时通过针体进入皮肤，极大地促进了药物的经皮吸收。此外，根据患者的需要，可以更容易地控制所需药物在溶液中的剂量。这种药物传递方法可以通过药物穿过微针在皮肤表面形成的微孔通道后的被动扩散来实现[18]。空心微针可单独用于皮下注射，对皮肤的刺激很小，无痛，使患者的顺应性大大提高；相比于实心微针，整列的空心微针单次注射药物的量大大提升，既安全又起效快，生物利用度也非常之高[19]。

2.4多孔微针 多孔微针将药物溶液吸收到其微孔中，在微针穿透皮肤之后释放。多孔微针可由非生物降解材料如多孔硅制成。此外，部分多孔微针针体由硅制成，只有微针的尖端通过电化学蚀刻制成多孔。然而，由于多孔结构通常比固体结构更脆弱，多孔硅微针更容易在皮肤中断裂，在取出微针后部分碎片仍可能存在于皮肤表面下，由于硅是不可生物降解材料，所以多孔微针在使用过程中存在着安全性问题。因此，生物可降解材料制成的多孔微针应用更加广泛，例如用微孔磷酸钙电化学涂覆的不锈钢固体微针，作为可生物降解的药物库[20]。此外，多孔微针还可以用聚乳酸微粒制成，但是由于这类多孔微针强度不足，在使用过程中有可能不能穿透人体表皮皮肤。

3 微针技术的运用

3.1左旋肉碱 左旋肉碱是治疗患者因体内左旋肉碱缺少而引发的心脏疾病、尿毒症、糖尿病等症状的特效药。该药物由于其药物分子具有很强的亲水性，所以在临床上使用时，口服给药和注射给药是左旋肉碱在临床上应用最多的给药方式。因左旋肉碱分子具有很强的亲水性，在患者口服药物后，药物到达胃肠道后，不易被吸收[21]。经实验证明，左旋肉碱在胃肠道中的生物利用度很低，只有不到20%，在临床上无法达到足够的治疗效果。当采用静脉注射时，血药浓度较高，但左旋肉碱在进入人体循环后，其代谢速度比较快，无法到达预期的治疗部位，因此无法满足在临床使用上的用药要求。研究人员在将微针技术应用到左旋肉碱给药后，利用微针穿刺皮肤的微通道，显著提升了左旋肉碱的累计渗透量，改善了皮肤的渗透性能，增加了药物分子在体内的生物利用度[22]。

3.2胰岛素 胰岛素是糖尿病患者的常用药，因其亲水性强，分子量大，故其选择透过性差，不易通过生物膜。目前对于胰岛素的使用较多的是经注射给药，但是经常注射胰岛素有很多的弊端，例如：患者易出现低血糖反应，经常注射的部位会出现硬结或疼痛感增加，患者自身操作起来十分的麻烦等。因此，改变胰岛素的给药方式，一直是我们研究的重点[23]。Yu等[24]以混有葡萄糖氧化酶以和胰岛素的透明质酸微针制成微针贴片，并以此作为葡萄糖触发型的胰岛素输送装置，实验表明该贴片能对T1DM小鼠模型的血糖浓度进行有效的调节，这证明了胰岛素微针给药的可行性。Martanto等[25]在对胰岛素进行微针给药后，发现相同给药剂量下，微针给药与传统注射给药相比，胰岛素的稳态渗透速率得到了大大的提升，可以说胰岛素的经皮渗透性被大幅提升与微针技术的应用密切相关。

3.3中药有效成分盐酸青藤碱 中药青风藤中的有效成分是盐酸青藤碱。陈磊等[26]制备出了青藤碱聚合物微针，并且对该方案的皮肤渗透性做了研究。该聚合物微针采用浇铸法制备，体外透皮释放实验则采用大鼠的离体皮肤，结果盐酸青藤碱微乳凝胶和盐酸青藤碱凝胶经微针技术处理后，其渗透率得到了大大的提升[27]。

3.4多西他赛 多西他赛在临床上治疗多种肿瘤疾病。Qin等[28]利用微针预处理大鼠和猪的离体皮肤后，皮肤渗透试验的结果显示，多西他赛的渗透率和渗透量经微针技术处理后有大大的增加。

3.5鲑鱼降钙素 降钙素是参与钙剂骨质代谢的一种多肽类激素，哺乳动物的降钙素来源于甲状腺，但鱼类降钙素却产生于其后部腮腺，其有维持骨密度和抑制破骨细胞的作用，并对缓解骨痛有一定的作用。目前我国人口已趋于老龄化，骨质疏松和骨关节炎的患者逐年增加。降钙素不仅不良反应少，而且能有效地减少体内钙由骨向血中的迁移量，从而治疗骨质疏松[29]。临床上常用的降钙素剂型只有注射剂和鼻喷剂两种，这便导致了患者的依从性很差。沈瑞雪等[30]制备了鲑鱼降钙素可溶微针并进行了体外评价和体内降血钙作用的研究。其制备的鲑鱼降钙素透明质酸可溶微针可穿透角质层，达到真皮层的上层，2 min 内完全迅速释放药物。以实验用SD大鼠为模型考察鲑鱼降钙素可溶微针贴片的疗效，结果显示鲑鱼降钙素可溶微针的降血钙效应为(22.2±5.9)%，与皮下注射相比，相对药理活性为(78.6±21.7)%。该研究结果提示鲑鱼降钙素可溶微针贴片有希望成为注射给药方式而使患者没有给药时的疼痛感。

3.6蒿甲醚 青蒿素是我国科学家屠呦呦于1971年从黄花蒿茎叶中提取的倍半萜内酯类抗疟药物，尤其是对于脑型疟疾和抗氯喹疟疾，有速效和低毒的特点。蒿甲醚(artemether，ARM)为青蒿素的衍生物，抗疟效果显著，为速效的疟原虫红细胞内期杀灭剂，口服和注射为临床上ARM常用的给药方式。ARM各种剂型的弊端在于注射剂易引起各种不良反应，如过敏、局部刺激、丙氨酸氨基转移酶轻度升高等，口服制剂有生物利用度低、水溶性差、难以控制有效的血药浓度等[31]。邱玉琴等[32]制备了ARM可溶解微针透皮贴片，评价其稳定性、吸湿性、皮肤穿透性、体内外释药性。结果显示微针刺入猪皮后渗透速率在6～8 h 达到最高，8 h后逐渐下降。大鼠体内的药代动力学试验表明，ARM可溶解微针贴片透皮给药与肌内注射相比较，生物利用度相近，但是前者的血药浓度更平稳。结论为ARM可溶解微针透皮贴片是一种生物利用度高，具有缓释效果的抗疟新剂型。

3.7疫苗接种的微针技术 疫苗的接种部位多为皮层及皮下肌肉组织，该部位有着丰富的抗原呈递细胞。传统的方式有很多弊端，首先注射方式多为注射器肌肉或皮下注射，疼痛感很大，而接种的患者又多为婴幼儿，这便导致了很多的不便与抵触[33]。其次疫苗剂型多为冻干粉剂，大量群体接种时，需按顺序逐个溶解后方可接种，这样的流程不仅很麻烦，而且同时也会产生大量的医疗垃圾和锐器废物，对环境也是一种污染。微针技术的应用在疫苗接种方面多采用包衣微针和可溶性微针，其带来的优势有很多。首先，疫苗以干燥的状态制备于微针体中，注射后立即溶解并起效，方便而快捷。其次，接种的流程更简洁，患者更容易接受，痛苦更小，耗材及相应的医疗废物也相应地减少了[34]。微针制备疫苗的剂量更精确，这便使得诱导免疫反应的速度更快[35]。干燥疫苗稳定性和疗效的提高，更可以通过在微针底部加保护剂来得以实现[36]。对于冷链运输及保存方式的依赖也会随着微针技术的广泛应用而变得越来越少[37]。Guo等[38]用水凝胶混合乙肝病毒表面抗原(HBsAg)后制备的贴片，作用于微针阵列预处理过的皮肤后，使得肌体对乙肝病毒产生免疫能力。此外，因剂量不好控制，疫苗包裹于针体外易变性，因此实心微针不适用于各种疫苗的接种。

4 展望

微针技术的诞生为人们提供了一种新型的药物传递途径。近年来，对于微针技术在透皮给药方向上应用的探索，无数研究人员付出了诸多努力。微针技术能明显降低人体皮肤对于药物的阻碍作用，并增加了透皮给药后药物的吸收程度[39]。与传统注射给药相比，微针给药造成的伤口更小，且刺激更弱，病人对其产生的抗拒程度也更低，增加了患者的顺应性，减少了患者在注射给药时产生的疼痛感。与此同时，在临床应用中，使用的微针类型可以根据具体的给药途径的不同来做出相应的调整，微针种类繁多，在如何给药上也带来了更多的选择性，使得给药更可控、稳定、准确[40]。但微针技术同样存在着缺陷，例如给药环境的影响、微针自身的稳定性等。相信随着微针技术的日益成熟，缺陷的不断完善，在临床上使用时一定会更加安全、高效、稳定。