中性粒细胞缺乏血液病患者并发嗜麦芽窄食单胞菌败血症的临床特征和预后分析

李洪照，韩宇，吴玉红，付蓉，瞿文，邢莉民，王化泉，邵宗鸿

中性粒细胞缺乏伴发热是血液系统恶性肿瘤化疗和造血干细胞移植（HSCT）后最常见的死亡原因之一，也是重型再生障碍性贫血（SAA）免疫抑制治疗或HSCT成功前最常见的死亡原因。因为中性粒细胞缺乏伴发热的病死率高，国内外均十分重视，目前常规应用广谱抗生素治疗。但近年来多药耐药菌比例逐渐升高，使其治疗日益困难，死亡患者所占比例升高[1−2]。嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）是一种广泛存在于土壤、水、植物根茎和动物体内的条件致病菌，是革兰阴性多药耐药细菌（MDRO），可引起呼吸道、血液、皮肤和软组织为主的院内感染，是不发酵糖革兰阴性杆菌中仅次于铜绿假单胞菌和不动杆菌属的第3位临床分离菌。中性粒细胞缺乏患者容易出现呼吸道感染和导管相关感染，容易通过血流播散，出现败血症和多器官衰竭。随着广谱抗生素的广泛应用，嗜麦芽窄食单胞菌感染率呈上升趋势，该菌对多种抗菌药物耐药，且环境适应力强，易成为定植菌，给临床治疗带来困难，增加病死率[3]。笔者回顾性分析了我中心中性粒细胞缺乏患者嗜麦芽窄食单胞菌败血症患者的临床资料，探讨其临床特点和预后，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2006年1月—2016年12月天津医科大学总医院血液科收集的32例中性粒细胞缺乏血液病患者的临床资料。所有患者均经血培养证实并发嗜麦芽窄食单胞菌败血症。收集患者临床资料，包括基础疾病、实验室检查、细菌药物敏感试验、抗生素治疗情况和预后等。

1.2 相关定义 中性粒细胞缺乏定义为中性粒细胞≤0.5×109/L，长期中性粒细胞缺乏定义为中性粒细胞缺乏持续10 d以上。院内感染指入院后72 h后发生的败血症。长期住院指败血症前住院时间超过2周。既往抗生素治疗指败血症前1个月内静脉应用抗生素。经验性抗生素治疗指发热后抽取血培养后的抗生素治疗。恰当抗生素治疗指1种及以上嗜麦芽窄食单胞菌敏感药物，合适剂量、途径和疗程。败血症相关死亡是指血培养阳性14 d内死亡。

1.3 统计学方法 全部资料采用SPSS 11.0软件进行分析。不符合正态分布的计量资料及中位数和四分位数表示[M（P25，P75）]表示，计数资料以例表示。

2 结果

2.1 临床特征 32例患者中男18例，女14例，中位年龄45（18～79）岁，基础疾病分别为急性髓系白血病（AML）12例，急性淋巴细胞白血病（ALL）6例，急性混合细胞白血病（MAL）2例，重型再生障碍性贫血（SAA）7例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）5例。5例患者合并侵袭性真菌病，11例患者合并其他细菌感染，其中大肠埃希菌7例，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）2例，铜绿假单胞菌2例。所有患者均为院内感染，无社区感染病例。感染途径：呼吸道13例，导管8例，皮肤5例，不明6例。中位中性粒细胞缺乏时间为45（3～180）d，23例长期住院，中位住院时间31（5，242）d。25例患者应用联合化疗，7例患者应用联合免疫抑制治疗（抗胸腺细胞球蛋白+环孢素）。中心静脉置管21例，外周静脉置管11例。14例患者出现感染性休克。

2.2 抗生素应用情况 所有患者有抗生素应用史（31例确诊前1个月内应用过抗生素），多数患者联合或者序贯使用多种抗生素。28例应用碳青霉烯类药物，25例应用三代或者四代头孢菌素，17例应用糖肽类，11例应用氨基糖苷类，12例应用喹诺酮类，7例应用甲氧苄啶−磺胺甲噁唑。

9例确诊前死亡患者曾接受2种及以上抗生素治疗，但死亡后细菌药敏试验显示对所用药物均耐药，这些药物包括亚胺培南、美罗培南、替考拉宁、万古霉素。余23例患者确诊后均接受2种及以上抗生素治疗，主要包括替加环素、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、甲氧苄啶−磺胺甲噁唑、头孢他啶。2011年以后就诊患者主要应用替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦为主的联合方案。

2.3 对抗生素的敏感率 所有病例对亚胺培南和美罗培南耐药，12例对头孢哌酮/舒巴坦耐药，7例对甲氧苄啶−磺胺甲噁唑耐药，6例对左氧氟沙星耐药，6例对头孢他啶耐药，2例对替加环素耐药，1例对米诺环素耐药。

2.4 预后 32例患者中17例患者死亡，15例患者治疗后好转。中位出现临床症状至死亡时间3（1，12）d，中位血培养阳性至死亡时间−2～10 d（负值表示患者在血培养结果得出之前已经死亡）。9例在血培养结果前死亡。预后不良因素包括中性粒细胞缺乏持续时间较长、血小板水平低下、复合感染、导管相关感染。感染时，22例患者粒细胞≤0.1×109/L。10例患者0.1×109/L＜粒细胞≤0.5×109/L。所有中性粒细胞缺乏未恢复者均死亡。15例存活患者的粒细胞均在10 d内上升至＞2.0×109/L。

3 讨论

80%以上的造血系统恶性肿瘤患者和10%～50%的实体肿瘤患者在化疗后中性粒细胞缺乏期间会发生感染性发热。造血系统恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴感染相关病死率高达11%[4]。在目前国内医疗条件下，中性粒细胞缺乏期间感染发生率较高[1]。由于中性粒细胞缺乏的原因多样，发热患者的感染症状常不典型；常见的感染部位有消化道、呼吸道、血流和皮肤软组织。本文中10%～25%患者出现血流感染，其中大多数为长期或者严重中性粒细胞缺乏患者，尤其是中性粒细胞≤0.1×109/L患者，而血流感染的实际发生率可能更高。Rosenberg等[4]认为感染的发生、严重程度与中性粒细胞缺乏的程度和持续时间有关。

嗜麦芽窄食单胞菌是毒力较弱的病原体，但近年来却是重要的院内致死性感染病原菌，感染病死率14%～69%。常见的感染部位包括呼吸道、血流、胆道等。嗜麦芽窄食单胞菌可以黏附在塑料制品上形成细菌膜，也可以通过污染的洗手液、水龙头等方式导致院内感染。2014年CHINET中国17家医院细菌耐药性监测结果显示，13.3%细菌来源于血液标本；肠杆菌科细菌占所有分离菌株的45.3%，其中最常见的依次为大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属；不发酵糖革兰阴性杆菌占所有分离菌株的25.3%，其中最多见者依次为不动杆菌属、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌[5]。美国1993—2004年多中心重症监护病房（ICU）报告显示，嗜麦芽窄食单胞菌在所有院内革兰阴性菌感染中位居第11位，占4.3%。Adegoke等[3]对334例嗜麦芽窄食单胞菌感染的研究发现，16.7%的患者是通过血液感染。我国目前中性粒细胞缺乏患者感染的常见细菌病原体中，常见革兰阴性菌包括大肠埃希菌、克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌；革兰阳性菌则是凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌和链球菌。除大肠埃希菌和克雷伯菌外，不发酵菌在革兰阴性菌中占据很大比例。

2012年CHINET中国15家医院血培养临床分离菌结果显示，56%为革兰阳性球菌，革兰阴性杆菌44%，其中嗜麦芽窄食单胞菌居第14位[6]。2012年CHINET共分离到嗜麦芽窄食单胞菌2 156株，占不发酵糖革兰阴性杆菌的11.0%，仅次于不动杆菌属和铜绿假单胞菌；菌株主要分离自痰液及呼吸道分泌物标本（82.1%），血液、骨髓、脑脊液等无菌体液标本占3.8%[7]。我中心11年来共有嗜麦芽窄食假单胞败血症的中性粒细胞缺乏患者32例，其中20例为急性白血病，7例为SAA，5例为NHL。25例为血液系统恶性肿瘤化疗后导致骨髓抑制引起的中性粒细胞缺乏，7例SAA患者因本身骨髓衰竭导致中性粒细胞缺乏。16例患者合并其他细菌或真菌感染。我国台湾地区的相关数据显示，嗜麦芽窄食单胞菌败血症发生的危险因素包括中心静脉置管、既往广谱抗生素治疗、肿瘤和免疫抑制治疗，其他危险因素包括免疫缺陷、创伤、气管插管、移植等；既往90 d内使用过碳青霉烯类药物的患者，嗜麦芽窄食单胞菌感染比例增加，27%的患者为复合感染；感染的来源主要是呼吸道（33%）和中心静脉导管（31%）[8]。

发生嗜麦芽窄食单胞菌败血症的危险因素除中性粒细胞缺乏外，还有长期应用广谱抗生素（尤其是碳青霉烯类）、中心静脉置管或外周静脉置管。

嗜麦芽窄食单胞菌对大部分抗生素耐药，包括甲氧苄啶−磺胺甲噁唑、β内酰胺类、大环内酯、头孢菌素、喹诺酮、氨基糖苷类、碳青霉烯、氯霉素、四环素和多黏菌素等。该菌胞膜通透性降低可导致其对内酰胺类抗生素耐药，包括头孢吡肟、头孢他啶、替卡西林−克拉维酸和哌拉西林−他唑巴坦等；另外，细菌多重耐药（MDR）外排泵、β内酰胺酶和抗生素修饰酶都可导致嗜麦芽窄食单胞菌产生先天耐药性。CHINET数据显示，嗜麦芽窄食单胞菌对米诺环素最敏感，耐药率为3.8%，对甲氧苄啶−磺胺甲噁唑和左氧氟沙星的耐药率分别为10.0%和10.5%，对头孢哌酮−舒巴坦的耐药率为24.4%；各医院分离的该菌对抗菌药物的耐药率不尽相同，如对甲氧苄啶−磺胺甲噁唑的耐药率为0～33.3%，对左氧氟沙星为0～16.7%，对米诺环素为0～40.7%，对头孢哌酮−舒巴坦0～36.7%；另外血液来源嗜麦芽窄食单胞菌对替卡西林−克拉维酸、甲氧苄啶−磺胺甲噁唑、左氧氟沙星和米诺环素均高度敏感，耐药率小于10.0%，对头孢哌酮−舒巴坦的耐药率不足20.0%。血液标本分离菌株对甲氧苄啶−磺胺甲噁唑和左氧氟沙星的耐药率明显低于尿液分离株，但对米诺环素及头孢哌酮−舒巴坦的耐药率没有明显差异[6]。

本研究中32例患者血液细菌培养药敏的结果与既往全国的数据没有明显差异，对甲氧苄啶−磺胺甲噁唑、左氧氟沙星、米诺环素、头孢哌酮−舒巴坦、头孢他啶具有较低的耐药性。自替加环素上市后，笔者对替加环素的敏感性也进行了监测，发现嗜麦芽窄食单胞菌对替加环素的耐药率也较低（2/17）。但本研究也发现，药敏试验的结果并不能完全等同于临床疗效。单纯应用敏感的甲氧苄啶−磺胺甲噁唑、左氧氟沙星、米诺环素或者这些药物的联合用药后，患者病死率依然很高。而联合应用头孢哌酮−舒巴坦和替加环素后，患者的疗效才显著提高。导致这种情况的原因，笔者分析可能是由于中性粒细胞缺乏血液病患者容易并发多重感染，体外药敏结果与体内并不完全相同。本研究的结果也显示，中性粒细胞的恢复对于感染控制至关重要，所有存活患者均是短期内中性粒细胞恢复正常水平的患者，而长期粒细胞缺乏不恢复的患者全部死亡。

血液肿瘤患者嗜麦芽窄食单胞菌感染的死亡率很高。我国台湾地区1993—2003年嗜麦芽窄食单胞菌败血症总病死率和败血症相关病死率分别为44%和33%，46%的感染相关死亡患者在出现症状后3 d内死亡；出现嗜麦芽窄食单胞菌败血症死亡的独立预后因素包括血小板减少、感染性休克和缺乏有效抗生素治疗，其他死亡相关因素包括有ICU住院史、中心静脉置管和机械通气[8]。日本1996—2009年的数据显示，嗜麦芽窄食单胞菌败血症患者的总病死率是51%，中性粒细胞缺乏、合并肠球菌感染是独立危险因素[9]。本研究的32例患者病死率高达53%，稍高于其他中心的报道，考虑其死亡原因主要是中性粒细胞缺乏、重度血小板少和复合感染。此外，血液病患者化疗导致中性粒细胞缺乏或者免疫抑制剂治疗导致的免疫缺陷使其感染率和病死率大幅提高。重度嗜麦芽窄食单胞菌感染病死率高的原因主要是细菌天生耐药、定植菌经过抗生素筛选后耐药性更强和患者经长期治疗后机体状况差。

总之，中性粒细胞缺乏患者发生嗜麦芽窄食单胞菌败血症的病死率高，及时诊断和针对性治疗至关重要。长期应用广谱抗生素、长期静脉置管等是发生的高危因素。死亡的危险因素包括血小板减少、中性粒细胞减少和复合感染。联合应用敏感抗生素是提高疗效的有效措施。