骨髓增生异常综合征感染原因及治疗策略

佟红艳

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一组具有高度异质性、起源于造血干细胞的恶性克隆性肿瘤，临床表现为一系或多系血细胞减少，随着病情进展，可出现严重的造血功能衰竭或转化为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）[1]。一般根据不同危险程度对患者进行分层治疗，对于国际预后积分系统（IPSS）积分≤1分（较低危）的患者主要给予改善血细胞减少的支持治疗，在染色体5q缺失（Del 5q）的较低危患者中可以使用来那度胺；而对于IPSS积分≥1.5分（较高危）的患者，通常选择一定强度的治疗，如低剂量常规药物化疗、去甲基化药物阿扎胞苷或地西他滨等；异基因造血干细胞移植（allo−HSCT）仍然是治愈MDS的唯一方法，但仅限于相对年轻的患者[1]。随着MDS患者的生存时间不断延长，长期免疫低下的状态使其感染风险增高。感染是MDS患者治疗过程中的主要并发症，也是MDS的主要死亡原因。因此，应早期识别感染的潜在危险因素，给予合适抗感染治疗，以期降低感染的发生率，提高MDS患者的生存时间。本文就MDS感染原因及治疗策略作一评述。

1 流行病学

美国每年新诊断的MDS患者约3万例，导致死亡的主要原因依次为感染、出血、疾病进展和AML转化[2]。美国德州大学MD安德森癌症中心回顾性分析了273例未治疗的MDS患者死亡的原因，其中，感染、转化为AML、出血的比例分别为38%、15%、13%，有40%的感染者死于肺部感染，未找到具体感染部位的患者占感染总数的25%；肺部感染的患者中只有30%的患者找到微生物学证据，其中真菌、细菌、病毒感染的比例分别为58%、25%和17%[3]。国内报道，MDS患者的医院感染率为50.3%，明显高于综合医院中一般患者的医院感染率（23.3%）[4]。

2 MDS患者感染的高危因素

2.1 中性粒细胞数量减少和功能异常 长期和重度的中性粒细胞减少是血液疾病患者感染的高危因素。MDS患者在诊断时通常已存在中性粒细胞减少，低危和高危患者中性粒细胞减少者分别占15%～20%、70%～80%[5]。其可能机制在不同危险分层患者中是不一样的，在高危MDS中可能是由于疾病进展导致的细胞分化阻滞、凋亡受阻、AML转化[6]，而在低危MDS中可能是由于造血祖细胞的过度凋亡[7]。值得注意的是，中性粒细胞数量与感染、死亡的风险并不完全相关，MDS患者的中性粒细胞功能可能存在异常，如颗粒形成不良、髓过氧化物酶活性降低、异常酯酶含量、黏附缺陷和趋化性缺乏等。Fianchi等[8]通过研究发育不良的中性粒细胞对大肠杆菌、乳酸球菌和白色念珠菌的杀伤力，结果表明，与健康者的中性粒细胞相比，其抗微生物活性较低，这可能是导致较高致病菌易感性的原因，而与中性粒细胞计数无关[8]。

2.2 B淋巴细胞异常 B淋巴细胞的异常可能对MDS感染造成一定影响。研究发现，部分MDS患者的B淋巴细胞上缺乏Epstein−Barr病毒（EBV）受体，而EBV受体与补体C3d受体关系密切，被认为可能代表了一类具有成熟免疫功能的B淋巴细胞群体，其缺乏提示MDS患者缺少这类免疫活性细胞，进而对抗原的抵抗能力减弱。此外，研究发现许多MDS患者存在免疫球蛋白合成和分泌失衡，例如低丙种球蛋白血症，约16.67%的MDS[尤其是伴有环形铁粒幼细胞性难治性贫血（RAS）]患者血浆免疫球蛋白水平降低[9]。

2.3 T淋巴细胞亚群改变 大多数MDS患者均有T淋巴细胞减少，主要是辅助性T淋巴细胞数量的减少。MDS患者CD4+Th1细胞和Th2细胞平衡异常，Th1细胞数量减少，Th1/Th2比值降低。此外，在MDS患者中存在调节性T细胞（Treg）的异常，如高危MDS中Treg数量减少，而低危MDS中尽管Treg数量正常，但其存在功能受损[10]。在低危MDS中产生白细胞介素（IL）−17的CD4+T细胞（Th17细胞）数量高于高危MDS，并且与Treg数量呈负相关；Treg抑制效应T细胞分泌γ干扰素（IFN−γ），而不改变IL−17的表达；在低危MDS中，IL−2受体和IL−10等多种因子的水平降低[11]。这些T细胞亚群改变可导致机体免疫调节障碍、细胞免疫功能受损，从而不能有效行使免疫监视功能。

2.4 自然杀伤（NK）细胞异常 NK细胞是细胞免疫中的非特异性成分，其不需抗原刺激，能先于T淋巴细胞直接发挥杀瘤效应，是机体免疫监视的第一道防线。研究发现NK细胞活化性受体NKG2D等表达减少可导致MDS患者NK细胞的细胞溶解功能受损，MDS患者NK细胞的IL−32水平降低亦可能导致NK细胞的细胞毒活性降低[12]。

2.5 铁过载 正常铁平衡对于宿主免疫系统的功能至关重要，可能影响获得性免疫应答。铁过载在MDS中常见，主要是由于长期红细胞输注所致。无效造血亦可导致铁的肠吸收增加。铁过载可能通过2种机制增加感染的风险，首先可能是通过游离铁对细菌和真菌生长的直接影响，一些病原体，如小肠耶尔森氏菌、嗜肺军团菌在铁过载的宿主中增殖明显（铁是其生长必须的营养素），而且铁过载也损害了宿主的防御；其次，过量的游离铁可抑制IFN−γ、肿瘤坏死因子（TNF）−α、IL−12形成，促进巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞损伤，使机体易于被感染[13]。一项回顾性研究纳入了190例allo−HSCT的MDS患者，发现移植前血清铁蛋白浓度升高与菌血症发生率相关，铁过载也与allo−HSCT后侵袭性真菌感染的风险增高相关，并影响预后[14]。

2.6 MDS治疗相关因素对MDS患者感染的影响 MDS相关治疗可以增加患者感染风险，如高剂量常规药物化疗、去甲基化药物、来那度胺治疗所造成的中性粒细胞减少等，上述均增加了患者的感染风险，尤其在allo−HSCT过程中必然存在高感染风险。

2.6.1 高剂量化疗 由于去甲基化药物的使用，高剂量化疗的使用比十年前明显减少。但在高危MDS中仍有应用，其感染的发生率与相同年龄的AML患者相比更高，这与严重骨髓抑制引起的长期中性粒细胞减少有关。

2.6.2 去甲基化药物 在高危MDS患者中进行的几项大型临床试验表明，去甲基化药物可以改善患者疾病预后。然而，去甲基化药物同时也会加重已经存在的血细胞减少症，包括中性粒细胞减少，通常中性粒细胞最低值发生在每个治疗周期的第2～3周，而且多为Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少伴发热。最近的一项研究发现了阿扎胞苷初始剂量与感染风险之间的相关性，与接受75 mg/m2×7 d治疗的患者相比，75 mg/m2×5 d的患者感染风险更高（34%vs.14.9%，P=0.008），同时血小板计数小于20×109/L的比例也更高[15]。

2.6.3 来那度胺 来那度胺已被批准在美国等国家用于治疗低危MDS和5q−综合征患者，其主要不良反应就是Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少症和血小板减少症，特别是在低危5q−综合征患者中发生率较高[16]。

2.6.4 allo−HSCT allo−HSCT治疗MDS患者继发感染是导致患者死亡的重要原因。在一项291例移植患者的回顾性研究中显示，移植前中性粒细胞减少（＜1.5×109/L）与移植后3年的感染相关死亡率增加有关[17]。

2.7 患者自身相关的危险因素 MDS主要发生在老年人，大多数的患者确诊时年龄＞60岁，同时发病率随着年龄的增长而增加。众所周知，衰老过程中导致机体相关生理和形态学改变，使患者更容易受到感染，因此年龄也是公认的至关重要的感染危险因素。年龄相关感染主要与以下因素有关：老年人由于唾液量减少，使具有广谱抗菌活性的物质如溶菌酶等减少，进而容易导致口腔念珠菌的生长；老年人免疫功能低下，多存在单核细胞和巨噬细胞的功能缺陷；由于胸腺腺体退化，可导致抗原递呈细胞如树突状细胞等缺乏，引起成熟T细胞记忆能力减退；由于体内B细胞的数量减少，使得免疫球蛋白产生较少，对抗原的抵抗能力减退[18]。此外老年MDS患者往往合并有糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、自身免疫性疾病或者其他恶性肿瘤等疾病，也可增加其感染风险[19]。

3 MDS患者感染的预防和治疗

3.1 预防 在接受支持治疗的患者中，感染的风险相对较低，但在接受去甲基化药物、常规药物化疗或来那度胺治疗的患者中，感染风险会明显增高。对MDS患者进行相关中性粒细胞减少症和感染风险的宣教，使患者及家属重视手卫生和环境卫生，做好呼吸道、口腔黏膜、皮肤黏膜、消化道及泌尿道的卫生防护，可以更好地预防感染发生。

3.1.1 粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony−stimulating factor，G−CSF）的使用 研究表明，在MDS患者化疗后使用常规剂量G−CSF能改善30%～70%的患者中性粒细胞减少程度和持续时间，尤其对于无原始细胞增多和正常核型的患者。进一步研究发现，G−CSF可恢复MDS受损中性粒细胞的一些功能，如趋化性和吞噬作用，并可增加髓过氧化物酶颗粒含量，增加单核细胞和粒细胞表面CD11b分子的表达[9]。然而，临床研究中发现对粒细胞减少的MDS患者使用G−CSF[剂量范围：0.5～10 mg/（kg·d）]，在感染率或总生存率上没有显示出差异[20]。HOVON试验比较了高危MDS患者经柔红霉素联合阿糖胞苷化疗后，使用G−CSF和不使用G−CSF对中性粒细胞减少的影响及对感染率以及总体生存的影响，结果显示，虽然使用G−CSF的患者中性粒细胞减少的持续时间显著减少（从35 d减少到23 d），但对感染率和总体生存率没有显著影响[21]。在低危MDS和5q−综合征患者中使用来那度胺可能会导致严重的中性粒细胞减少，为了避免潜在的致命性感染，有专家建议当中性粒细胞计数低于1×109/L时使用G−CSF，可以避免因感染导致来那度胺减量，进而保证来那度胺的疗效[22]。

值得注意的是，无论是否接受细胞毒药物治疗的中性粒细胞减少的MDS患者，各指南均没有明确建议使用G−CSF作为常规感染预防用药，尤其是在高危患者中G−CSF可能会增加向AML进展的风险。因此，是否使用G−CSF要综合考虑患者状态及感染的潜在风险强度。

3.1.2 预防性抗菌治疗 对于接受细胞毒药物（如去甲基化药物或者化疗）的MDS患者是否使用抗生素预防尚无定论。一项回顾性研究表明，预防性使用抗生素能减少地西他滨治疗后MDS患者的反复发热[23]。然而预防性使用抗生素会增加细菌耐药性的风险和未来新型抗菌药物供应减少的风险，因此需要前瞻性临床研究以明确预防性使用抗生素的利弊。

3.1.3 预防性抗真菌治疗 一项前瞻性研究表明，在接受类似AML化疗方案的MDS患者中，602例患者化疗导致的严重中性粒细胞减少的平均持续时间为24 d，与伊曲康唑或氟康唑相比，预防性使用泊沙康唑显著降低了侵袭性真菌感染发生的风险[24]。迄今为止，大多数高危MDS患者在去甲基化药物治疗时是否需要预防性抗真菌治疗还不确定。鉴于目前研究显示MDS患者中侵袭性真菌感染发生率通常为2%左右[25]，低于初级预防所要求的发生率（5%）[26]，因此不建议初级预防性使用抗真菌治疗。由于MDS患者可能有较长的粒缺期，因而需要相对长时间的预防性抗真菌治疗，这可能会导致抗真菌药物如三唑类药物获得性耐药风险增加，因此，目前尚不推荐在接受地西他滨治疗的MDS患者中使用三唑类抗真菌药物进行预防治疗。

3.2 祛铁治疗 以往针对铁过载所导致的器官功能损害如肝脏和心脏功能损害，推荐使用铁鳌合剂，但现在发现其还可能降低感染的风险。但在评估地拉罗司联合脂质体两性霉素B治疗毛霉菌病的随机临床试验中未能显示出临床获益[27]。因此，铁鳌合剂是否能够降低感染的风险尚需进一步明确。

3.3 抗感染治疗 当患者出现发热时，应尽早送检标本培养，积极寻找病原菌，对于年龄较大的发热伴中性粒细胞减少患者，需尽快入院治疗，以避免出现严重并发症。在完善患者感染危险度分层和耐药评估后立即予以经验性抗菌治疗。初始经验性抗菌治疗目的主要在于减少感染所致的严重并发症和降低病死率，其原则是覆盖可导致严重并发症或威胁生命的最常见和毒力强的病原菌，直到获得准确的病原学培养结果。有效的经验性抗菌药物治疗需要综合评估患者（危险度分层、感染部位、脏器功能、耐药危险因素）、病原菌（当地以及本单位/科室的流行病学和耐药监测数据）以及抗菌药物本身（广谱、药物代谢动力学/药物效应动力学、不良反应等）等多方面因素，选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性且安全性良好的广谱抗菌药物，并需注意与治疗原发病药物（如造血系统肿瘤的化疗药物、免疫抑制剂等）之间是否存在不良反应的叠加[28]。MDS患者感染常见病原菌通常为肠杆菌和凝固酶阴性葡萄球菌等，应在当地流行病学数据和临床表现的基础上，制定个体化抗感染治疗方案[29]。根据2016年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南，以下特定情形，初始经验性用药应选择联合用药方案，即覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物，同时联合抗革兰阳性菌药物：（1）血液动力学不稳定或有其他严重血流感染证据。（2）X线或CT影像学确诊的肺炎。（3）在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性菌。（4）临床疑有导管相关严重感染（例如经导管输液时出现寒颤以及导管穿刺部位蜂窝织炎、导管血培养阳性结果出现时间早于外周血标本）。（5）任何部位的皮肤或软组织感染。（6）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植。（7）预防性应用氟喹诺酮类药物或经验性应用头孢他啶时出现严重黏膜炎[28]。在接受经验性抗菌药物治疗后，应根据危险分层、确诊的病原菌和患者对初始治疗的反应等综合判断，不断调整后续抗菌治疗方案。正在接受经验性口服或静脉治疗的低危门诊患者，如果其发热和临床症状在48 h内无好转，应住院重新评估并开始静脉应用广谱抗菌药物治疗。对于明确病原菌的患者，可根据药敏结果采用窄谱抗生素治疗；检出细菌如为耐药菌，需尽早给予替加环素、多黏菌素、达托霉素等抗多重耐药菌的抗生素。对于未能明确病原菌的患者或者抗菌药物治疗无效时，应考虑真菌和其他病原菌感染的可能性。对于真菌感染可参照血液病患者的真菌诊治指南尽早治疗，对于其他病原菌如结核和非结核分枝杆菌，目前在MDS患者中也有报道，而且国内结核杆菌感染的流行率高于其他国家和地区[30]，需要引起重视。但由于结核杆菌感染有时难以诊断，在患者伴有肺炎或淋巴结肿大时，并处于结核病多发区域时，应定期复查，密切监测，必要时行活检和诊断性抗结核治疗。在抗感染治疗同时应及时使用G−CSF，从而尽量缩短粒缺时间，降低感染程度。当感染的所有症状和体征消失、血培养结果阴性，血细胞特别是中性粒细胞恢复至0.5×109/L时可考虑停用抗菌药物。

4 总结与展望

MDS患者感染的主要因素是中性粒细胞减少，此外淋巴细胞亚群平衡异常、铁过载、患者高龄、合并症等因素会增加其感染风险。在使用细胞毒药物时，治疗相关感染风险增加，必须对患者感染风险进行评估，以期早期识别潜在的危险因素，给予早期预防及合适的抗感染治疗，从而提高患者疗效及生存质量。鉴于目前流行病学和感染相关危险因素的数据有限，对于MDS患者最佳的抗感染治疗策略，无法给出精确定论，尤其是预防性的抗真菌治疗，迫切需要更多的流行病学数据和应对感染并发症的相关研究，以便制定预防MDS患者感染的最佳策略。