西地那非的药理作用及临床应用概述

张月怡

西地那非 (sildenafil)，化学式1- { 4 -乙氧基-3-[5 - (6, 7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4, 3 d]嘧啶)]苯磺酰} - 4- 甲基哌嗪枸橼酸盐，商品名伟哥(Viagra)，是一种5型磷酸二酯酶 (PDE5)选择性抑制剂。西地那非由美国Psizer公司研发，1998年5月上市，是万艾可的主要活性成分[1]。5型磷酸二酯酶可降解环磷酸鸟苷和环磷酸腺苷等物质转化为无活性物质，以阻断细胞之间的信号传递，从而影响肺及右心室心肌的血管、结构和功能[2]。西地那非能选择性地对5型磷酸二酯酶进行抑制，刺激阴茎海绵体内一氧化氮 (NO)的释放。近年来研究发现西地那非具有舒张阴茎海绵体平滑肌、舒张血管平滑肌、改善子宫内膜厚度及血流参数等活性，是目前临床上使用较多的5型磷酸二酯酶抑制剂，被广泛用于治疗降低肺动脉压、改善心功能和心肌结构等[3]。为了进一步深入研究和合理应用西地那非，现将其药理作用及临床应用进行综述。

1 药理作用

1.1具有调控平滑肌的松弛和舒张的作用 西地那非主要用于治疗男性勃起功能障碍，疗效显著且应用广泛。其疗效可靠，副作用较少，服用简便[4]。刘波等[5]研究了西地那非对老龄大鼠心脏及阴茎组织凋亡的影响，实验中将30只大鼠平分为对照组和实验组各15只，对照组用生理盐水(1.6 ml/kg)灌胃，实验组给予西地那非(12 mg/kg)灌胃，每周3次，共8周。检测心脏、阴茎组织的诱导型一氧化氮合酶的表达和细胞凋亡率。结果实验组老龄大鼠在灌胃后追逐、抓腮和爬高的动作明显增多；实验组、对照组阴茎组织的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的平均吸光度(OD)分别为(0.37±0.04)和(0.23±0.03)(P<0.05)，实验组阴茎的纤维组织白膜的iNOS明显增高，细胞的凋亡率明显增高，分别为(3.95±0.72)%和(1.43±0.69)%(P<0.01)，说明西地那非抑制了阴茎组织纤维化进程，表明西地那非具有增加阴茎组织成纤维细胞凋亡和预防阴茎组织纤维化的作用。

1.2具有扩张血管的作用

1.2.1降低肺动脉压力 肺动脉高压(pulmonary hypertension, HP)是临床上常见的肺血管类疾病，若不能及时治疗，会导致患者右心室扩张、心力衰竭，严重者可能死亡，这类疾病严重威胁着人们的生命健康[6]。西地那非具有扩张肺血管，降低肺动脉压力的作用，是治疗肺动脉高压的新型靶向药物。牛攀霞[7]将120例肺动脉高压患者平分为对照组和研究组各60例。对照组进行常规抗心衰治疗；研究组在进行常规抗心衰治疗的基础上，进行西地那非口服治疗，比较两组患者的6 min 步行距离、Borg 呼吸困难指数、肺动脉高压功能分级、心功能分级的改善情况。结果显示，研究组各项指标均优于对照组，说明西地那非能够有效改善肺动脉高压患者的肺动脉压力和心脏功能，且西地那非在治疗过程中不影响患者的体循环和生化指标，药物使用安全、高效。

1.2.2增加心输出量 西地那非有扩张血管，改善血管内皮细胞的功能，从而增加心肌输出量。张新莉等[8]进行西地那非对阿霉素心肌病的保护作用的相关研究。阿霉素是一种广谱抗肿瘤药物，通过抑制肿瘤细胞核苷酸的生成，使其死亡。在杀死肿瘤细胞的同时，也损伤了部分正常细胞和身体组织脏器。阿霉素可直接损伤心肌细胞，降低心肌细胞生理功能，长期服用可能导致心力衰竭、心律失常等。实验取32只雄性10周大的小鼠，随机均分为两组，每组16只。对照组对小鼠进行腹腔注射15 mg/kg阿霉素，实验组在给小鼠进行腹腔注射阿霉素的同时，进行10 mg/kg西地那非的灌胃，两组分别进行为期2周的实验。2周后，相比对照组，实验组的左室舒张末期内径(LEVDD)、左室收缩末期内径(LEVSD)降低，说明西地那非对阿霉素造成的心肌损伤有一定的预防作用。结果表明西地那非可升高心肌缺血小鼠模型中的环磷酸鸟苷(cGMP)浓度，保护心脏，预防阿霉素损伤心肌细胞、细胞坏死，从而减弱心肌变形，明显改善左心室功能障碍，保护心肌。

1.3抑制细胞增殖 淋巴管畸形(lymphatic malformation, LM)属于淋巴系统先天性发育畸形[9]，会引起患者外貌畸形，严重者可能危及生命。淋巴管畸形属于良性病变，其致病原因为病原体入侵周围组织器官，但由于病原体入侵边界不清，在临床治疗较为困难[10]。Swetman 等[11]在2012年发现某例幼儿淋巴管畸形患者口服西地那非有效，这一重大发现为淋巴管畸形的治疗提供了新的选择。西地那非通过作用在血管内皮细胞生长因子C(lymphatic endothelial growth factor-C, VEGFR-C)和血管内皮生长因子受体3(vascular endothelial growth factor receptor-3, VEGFR-3)上，抑制淋巴管畸形内皮细胞的异常增殖。宁洁鑫等[12]研究西地那非对人淋巴管畸形内皮细胞增殖的影响，通过将不同浓度的西地那非(1、2、5、10 μmol/L)作用在体外培养的淋巴管畸形内皮细胞上。观察显微镜下的细胞形态，染色法细胞、比色法细胞是否增殖，以及血管内皮细胞生长因子C和血管内皮生长因子受体3表达变化。结果显示，西地那非在2 μmol/L的浓度下，细胞增殖明显受到抑制(P<0.05)，血管内皮细胞生长因子C和血管内皮生长因子受体3表达水平下降最显著。说明西地那非通过抑制血管内皮细胞生长因子C和血管内皮生长因子受体3的表达，抑制体外培养的人体淋巴管畸形内皮细胞的增殖。

2 临床作用

2.1治疗勃起功能障碍 男性勃起功能障碍(erectile dyfunction, ED)是指男性持续性的不能达到或不能维持充分的勃起，从而使性生活满意程度下降的疾病，且时间不少于3个月[13]。该疾病属于男性常见性功能障碍之一，严重影响夫妻生活质量和感情。郭军等[14]对中药治疗无效的男性勃起功能障碍患者进行西地那非联合治疗研究。选取1 038例中药治疗无效(服用4周中药，治疗后ⅡEF-5评分改善率<30% 且≤21分)的勃起功能障碍患者作为实验对象，根据患者真实情况给予中成药或汤药治疗的基础上，性生活前1 h口服100 mg西地那非，进行为期2周和4周的治疗。结果治疗2周和4周后，患者的国际勃起功能指数(ⅡEF)评分均比治疗前有不同程度的提高(P<0.05)；治疗2周和4周后，性生活日志问题均得到了明显改善，具有统计学差异；且患者均无不良反应，说明西地那非治疗勃起功能障碍是安全、有效的。

刘凌琪等[15]探讨了西地那非治疗酒精依赖患者勃起功能障碍的疗效观察。采用自身对照法和One-way ANOVA 的研究方法，根据《国际疾病分类》第10版(ICD-10)选择被诊断为酒精依赖、伴有勃起功能障碍的45名男性患者，经定时定量持续12周服用西地那非后，通过幸福与生活质量满意度问卷和一般健康自评问卷的方式得到其疗效评价。说明服用西地那非能够使酒精依赖并伴有勃起功能障碍患者的勃起功能增强，生活质量有所提高，其性生活满意度也有明显改善。表明西地那非对酒精依赖伴勃起功能障碍患者在服用西地那非后，有明显的治疗作用，同时对患者的一般健康状况也有所改善。

2.2改善前列腺增生患者的尿流率 前列腺增生(hyperplasia of prostate)常称作良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)，常表现为下尿路梗阻、尿潴留、尿路感染、尿流率下降、尿结石等症状，从而降低患者的生存质量，是中老年男性常见疾病之一，发病率随年龄递增。前列腺增生的发病机制为尿道纤体增大，膀胱出口机械性梗阻；动力性梗阻，尿道内平滑肌张力增大；逼尿肌部分去神经病变，收缩增强[16]。5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非通过调控阴茎海绵体组织、膀胱颈、前列腺组织、尿道前列腺平滑肌DNA的复制和蛋白质合成，抑制该部位平滑肌增生、促进膀胱收缩。钱源江[17]进行了5型磷酸二酯酶抑制剂治疗阴茎勃起功能障碍及伴良性前列腺增生相关下尿路梗阻症状的疗效观察。将108例勃起功能障碍伴下尿路症状的患者进行口服西地那非治疗3个月，患者的国际勃起功能指数升到(P<0.000 1),国际前列腺症状评分(IPSS)下降至(P<0.01)，说明5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非可改善前列腺增生患者的下尿路症状，以及合并男性勃起功能障碍[18]。

2.3治疗新生儿肺动脉高压 新生儿肺动脉高压(PPHN)是指新生儿出生后48～72 h肺血管阻力持续性增高，肺动脉压高于体循环压力，表现为低血氧的症状。新生儿肺动脉高压是一种具有较高致死率的疾病，应尽早诊断并及时治疗[19]。枸橼酸西地那非是一种非选择性血管扩张剂，具有降低肺动脉压的作用。吴薇[20]观察了枸橼酸西地那非在治疗新生儿持续性肺动脉高压中的作用，选择60例患有肺动脉高压的新生儿，均分为对照组和实验组各30例，在给予正常治疗的基础上，实验组每6 h给予1次剂量为1 mg/kg的鼻饲西地那非治疗，用药前后30 min测量血压，治疗进行至肺动脉压稳定正常水平。结果显示，进行治疗3 d后两组患儿的PaO2、SaO2、平均肺动脉压(PAMP)指标均较治疗前有明显改善,实验组总有效率优于对照组，说明西地那非可用于治疗新生儿肺动脉高压效果良好，不良反应少。

2.4治疗高血压 顽固性高血压(resistant hypertensive, RH)可能诱发心血管疾病，导致器官损害。顽固性高血压致病原因是血压未得到良好控制。通过控制血压来治疗顽固性高血压，是该病的治疗方案。其发病机制主要为交感神经兴奋、容量负荷、外周血管阻力增强、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活过度、炎症反应、血管内皮功能失衡等[21-24]。吴学正等[25]探讨了枸橼酸西地那非对顽固性高血压患者的疗效。将52例高血压患者随机均分为西地那非组和安慰剂组各26例，治疗8周，从服药前72 h开始进行24 h血压动态变化检测直至服药后72 h，通过动脉压的降幅来评价枸橼酸西地那非对于高血压患者的疗效。结果显示，西地那非组的24 h平均动脉压降幅较安慰剂组的24 h平均肺动脉压更好，且白天的血压降低幅度更高。说明西地那非用于治疗顽固高血压效果良好。

2.5治疗心脏病合并肺动脉高压 先天性心脏病(congenital heart disease, CHD)是肺动脉高压的常见致病原因，先天性心脏病合并肺动脉高压患者的肺小动脉收缩、重构，使肺动脉血管阻力增加，右心功能衰竭[26，27]。张端珍等[28]观察了西地那非对先天性心脏病合并重度肺动脉高压的患者的治疗效果，实验对14岁以上的先天性心脏病合并重度肺动脉高压的患者28例进行口服西地那非6个月的治疗。观察患者治疗期间的WHO心功能分级、右心导管检查、6 min 步行距离测试等指标。结果显示，28例患者中，9例房间隔缺损，7例室间隔缺损，9例动脉导管未闭，4例存在两种及以上合并复合畸形；在服用西地那非6个月后，患者的症状均有所改善；WHO 心功能分级较治疗前有所改善，(2.2±0.5)级降至(1.6±0.5)级(P<0.05)；6 min 步行距离由(410±72)m增加到(497±69)m(P<0.05)；血流动力指标较治疗前有所改善。说明5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非能抑制血管平滑肌增生，使肺血管重构，改善先天性心脏病合并肺动脉高压患者的症状和血流动力学，对治疗先天性心脏病合并肺动脉高压有良好的治疗作用。但仍存在部分患者症状有所改善、肺血流动力学并未改善情况。

2.6改善子宫内膜血流状况 近年来，随着科技的发展，辅助生育技术越来越成熟，体外受精-胚胎移植(IVF-ET)妊娠率大幅度提高，普及率也逐年增长，但仍存在反复失败(repeated implantation failure, RIF)[29]的现象，即胚胎移植3次以上或移植优质胚胎10个以上仍旧妊娠失败。子宫受容性(即子宫内膜是否接受胚胎)在很大程度上决定了胚胎能否成功植入子宫。近年来，学者们研究发现改善子宫内膜血流状况有助于检测子宫内膜的受容性，能更准确地推测妊娠成功几率[30]。李华等[31]探讨了西地那非对反复移植失败患者子宫内膜血流的影响。实验对象为194例胚胎反复移植失败患者，共计221个胚胎解冻移植(FET)周期，告知患者自月经周期第3日开始，口服100 mg/d西地那非，进行为期1～2个疗程的治疗，直至移植前一日。并在移植前一天进行子宫内膜血流的检查、分析。结果显示，除7个周期患者因药物副作用不耐受，停药终止进行；其余214个周期通过治疗，子宫膜血流状况均得到改善；妊娠率达到36.92%(79/214)，胚胎种植率18.39%(89/484)，其中双胞胎妊娠19例，异位妊娠1例，胚胎婷育3例，生化妊娠17例，妊娠并发症2例，活产32例；且妊娠组子宫内膜血流丰富的患者比例较高。说明，西地那非可扩张血管、改善血流状况，通过改善子宫内膜血流，提高妊娠率。

西地那非是一种血管扩张剂，通过作为治疗男性勃起功能障碍的药物进入了临床，具有广泛的开发和应用前景。除治疗男性勃起功能障碍以外，西地那非还能够减缓肺动脉高压患者的病情，治疗高血压、女性不孕不育等疾病，从而提高患者的生活质量，降低不良反应，延缓疾病进展，在临床上发挥至关重要的作用。

1 Padma-Nathan H. Sildenafil citrate (Viagra) treatment for erectile dysfunction: an updated profile of response and effectiveness[J]. Int J Impot Res， 2006, 18:423-431

2 单明琳. 西地那非联合高频振荡通气治疗新生儿持续肺动脉高压的效果研究[J].中国继续医学教育,2016，8(15): 133-135

3 李寨, 叶伟祥, 张强. 西地那非治疗老年慢性心力衰竭并发肺动脉高压的效果[J]. 心脏杂志,2018,30(2):185-188

4 刘威, 金宏, 王洪羽, 等. 西地那非对勃起功能障碍治疗的安全有效性[J]. 吉林医药学院学报,2017,38(5):363-365

5 刘波,潘铁军,沈国球,等.口服西地那非对老龄大鼠心脏及阴茎组织凋亡的影响[J]. 华南国防医学杂志,2015, 29(2): 114-117

6 闫芳, 夏雨, 李威, 等. 西地那非治疗肺动脉高压的疗效及安全性研究[J]. 中国临床药理学杂志, 2014, 30(10): 877-879

7 牛攀霞. 西地那非治疗肺动脉高压的疗效及安全性研究[J].临床医学研究与实践,2018, 3(3)：15-16

8 张新莉, 刚丽, 张健. 西地那非对阿霉素心肌病的保护作用的实验研究[J]. 中国实用医药, 2017, 12(27): 197-198

9 Perkins J A, 张凌. 头颈部淋巴管畸形新进展[J]. 中国口腔颌面外科杂志, 2018, 16(1): 76-77

10 Bagrodia N, Defnet A M, Kandek J J. Management of lymphatic malformations in children[J]. Curr Opin Pediatr, 2015, 27(3): 356-363

11 Swetman G I, Berk D R, Vasanawala S S,etal. Sildenafil for severe lymphatic malformations[J]. N Engl J Med, 2012, 366(4): 384-386

12 宁洁鑫, 黄莹莹, 王逸飞, 等. 西地那非对人淋巴管畸形内皮细胞增殖能力的影响[J]. 中国口腔颌面外科杂志, 2017, 15(4)：289-294

13 王博毅, 姜睿. 难治性勃起功能障碍的研究进展[J]. 中华男科学杂志, 2013, 19(1): 82-85

14 郭军, 常德贵, 陈磊, 等. 中药联合西地那非治疗中国勃起功能障碍患者真实世界研究[J]. 中华男科学杂志, 2017, 23(10): 917-921

15 刘凌琪, 高阳, 易小春, 等. 西地那非治疗酒精依赖患者勃起功能障碍的疗效观察[J]. 中国药物依赖性杂志, 2016, 25(2): 209-211

16 史立纲. 前列腺增生合并慢性炎症的临床病例分析[J]. 临床研究, 2018, 26(4): 52-54

17 钱源江. 5型磷酸二酯酶抑制剂治疗阴茎勃起功能障碍及伴良性前列腺增生相关下尿路梗阻症状的应用[J]. 现代医药卫生, 2013, 9(11): 1675-1677

18 Guven E O, Balhay M D, Mele K,etal. Uroflowmetric assessment of acute effects of sildenafil onthe voiding of men with erectile dyfunction and symptomatic begign prostatic hyperplasia[J]. Int Urol Nephrol, 2009, 41(2): 287-292

19 陈玲，张炼，李文斌. 不同剂量西地那非治疗新生儿肺动脉高压的疗效[J]. 华中科技大学学报(医学版), 2012, 41(2): 210-213

20 吴薇. 枸橼酸钠西地那非在新生儿持续性肺动脉高压的疗效分析[J]. 中国继续医学教育, 2017, 9(19): 164-166

21 Faria A P, Modolo R, Fontana V,etal. Adipokines: novel players in resistant hypertension[J]. J Clin Hypertens (Green wich), 2014, 16(10): 754-759

22 Dibona G F. Nervous kidney interaction between renal sympathetic nerves and the renin-angiotensin system in the control of renal function[J]. Hypertension, 2000, 36(6): 1083-1088

23 Gaddam K K, Nishizaka M K, Pratt-Ubunama M N,etal. Characteriza-tion of resistant hypertension: association between resistant hypertension, aldosterone, and persistenst intravascular volume expansion[J]. Arc Intern Med, 2008, 168(11): 1159-1164

24 Figueiredo V N, Yugartoledo J C, Martins L C,etal. Vascular stiffness and endothelial dysfunction: conrrelations at different levels of blood pressure[J]. Blood Press, 2012, 21(1): 31-38

25 吴学正, 刘先霞, 陈磊, 等. 西地那非治疗顽固性高血压患者疗效观察[J]. 海南医学, 2017, 27(8): 1324-1326

26 Galie N, Humbert M, Vachiery J L,etal. 2014 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The joint task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertensin of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLY)[J]. Eur Heart J, 2016, 37(1): 67-119

27 aumgartner H, Bonboeffer P, De Groot N M,etal. ESC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease ( new version 2010)[J]. Eur Heart J, 2010, 31(23): 2915-2957

28 张端珍, 朱鲜阳, 王琦光, 等. 先天性心脏病合并重度肺动脉高压对西地那非的反应特点[J]. 临床军医杂志, 2017, 45(11):1110-1117

29 Simon A, Laufer N. Repeated implantation failure: clinical approach[J]. Fertil Steril, 2012, 91: 1039-1043

30 王丽娜, 苏雪松, 乔杰, 等. 子宫内膜内及内膜下血流对胚胎解冻移植周期妊娠结局的影响[J]. 中国微创外科杂志, 2012, 12(3): 245-249

31 李华, 李蓉, 王丽娜, 等. 西地那非改善反复移植失败患者子宫内膜血流的研究[J].中国妇产科临床杂志，2015, 16(2): 115-118