大剂量甲泼尼龙冲击治疗结节性硬化症合并婴儿痉挛症的早期疗效研究

2018-01-23 09:28潘阳琼张晓莉杜开先贾天明李小丽
中国全科医学 2018年36期
关键词:控制率尼龙脑电图

陈 豪,潘阳琼,张晓莉,杜开先,贾天明,李小丽

本研究价值:结节性硬化症(TSC)发病率为1/6 000,婴儿痉挛症(IS)是TSC患儿常伴随的癫痫综合征,因其难治性,既往称为“灾难性癫痫”,因此早期诊断与治疗尤为重要。本研究应用大剂量甲泼尼龙冲击治疗的方案治疗TSC合并IS患儿,结果显示,大剂量甲泼尼龙冲击治疗TSC合并IS的近期效果肯定,不良反应少而轻,安全性高,且方案简单易行,药源充足,价格便宜。在目前国内氨己烯酸未上市、促肾上腺皮质激素(ACTH)药源短缺的背景下,大剂量甲泼尼龙冲击治疗可以作为TSC合并IS的一种有效治疗方案,具有临床推广与应用的价值。

结节性硬化症(TSC)是一种神经皮肤综合征,为常染色体显性遗传病,可以影响大脑、皮肤、眼睛、肾脏、心脏、肺等,其致病基因TSC1、TSC2是分别位于常染色体9q34、16p13.3的抑癌基因,全世界约有200万人患有TSC,其发病率为1/6 000[1]。婴儿痉挛症(IS)是TSC患儿常伴随的癫痫综合征,以痉挛发作为主要表现,伴有认知发育迟滞,在TSC患儿中IS的发病率很高[2]。近年来郑州大学第三附属医院采用大剂量甲泼尼龙冲击治疗TSC合并IS患儿,取得较好疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析郑州大学第三附属医院2009年7月—2017年7月应用大剂量甲泼尼龙冲击治疗的TSC合并IS患儿47例。其中男30例,女17例;年龄1~30个月,平均年龄(10.5±5.6)个月;起病年龄1~26个月,平均起病年龄(5.4±4.8)个月;病程0.5~22.0个月,平均病程(3.7±5.8)个月;病程≤2个月18例,病程>2个月29例。纳入标准:(1)符合2012年国际TSC共识会议上提出的TSC诊断标准[3];(2)有典型IS临床表现及成串痉挛发作;(3)脑电图示痉挛发作间期高度失律。排除标准:(1)治疗前未行脑电图检查;(2)患有其他严重疾病,影响该治疗效果或安全性评估;(3)患儿临床表现和/或脑电图显示癫痫为复杂部分性发作或其他发作类型。根据患儿治疗方法,将其分为首选甲泼尼龙组(27例,为初治患儿,首选大剂量甲泼尼龙冲击治疗)和非首选甲泼尼龙组(20例,为应用其他抗癫痫药物治疗失败后选择大剂量甲泼尼龙冲击治疗,其他抗癫痫药物均达到目标剂量2周以上)。

1.2 治疗方法 47例患儿治疗前均行血常规、红细胞沉降率检测及肝肾功能、胸部X线(排除结核等禁忌证)、颅脑CT和/或MRI、动态脑电图或视频脑电图检查,部分患儿给予TSC基因检查和尿有机酸分析等相关检查。首选甲泼尼龙组静脉应用甲泼尼龙20 mg·kg-1·d-1,连续应用5 d,后改为口服泼尼松片 1~2 mg·kg-1·d-1,上午 6:00~9:00 空腹服用,2周后开始减量,总疗程8~12周;大剂量甲泼尼龙冲击治疗的同时加用西咪替丁预防应激性溃疡,整个激素应用期间给予口服葡萄糖酸钙、枸橼酸钾颗粒、维生素AD滴剂预防激素不良反应;治疗开始2周后给予1种或2种抗癫痫药物作为维持治疗。非首选甲泼尼龙组在原有治疗不变的基础上加用甲泼尼龙,剂量和方法同首选甲泼尼龙组。治疗前告知患者及其家属可能的不良反应,患者均签署知情同意书。

1.3 观察指标

1.3.1 痉挛控制时间及前5 d痉挛控制者的比例 观察两组患儿痉挛控制时间及前5 d痉挛控制者的比例。

1.3.2 临床疗效 临床疗效评价标准:(1)无效:痉挛发作频率减少<50%或发作频率增加;(2)有效:痉挛发作频率减少≥50%;(3)完全控制:治疗后无痉挛发作。总有效率=(完全控制例数+有效例数)/患者总例数×100%。记录两组患者治疗1、2周时临床疗效。

1.3.3 脑电图转归疗效 脑电图转归疗效评价标准[4]:(1)无效:脑电图的高度失律未消失,波形没有明显改变;(2)有效:脑电图的一些高度失律消失,但仍有局部出现高波幅或者慢波;(3)完全控制:脑电图的高度失律消失,且背景活动趋于正常。总有效率=(完全控制例数+有效例数)/患者总例数×100%。记录两组患者治疗2周时脑电图转归疗效。

1.3.4 病程与临床疗效的关系 记录病程≤2个月患儿与病程>2个月患儿治疗2周时的临床疗效,并分析病程与临床疗效的关系。

1.3.5 不良反应 观察不良反应情况,包括异常临床表现及电解质的代谢异常、血压及血糖紊乱等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。计量资料以(s)表示;计数资料以相对数表示,两组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿痉挛控制时间及前5 d痉挛控制者的比例 首选甲泼尼龙组中18例患儿痉挛被控制,痉挛控制时间均为治疗1周内,具体分别为治疗的第3天6例,第4天5例,第5天1例,第6天4例,第7天2例,前5 d痉挛控制者占66.7%(12/18);非首选甲泼尼龙组中7例患儿痉挛被控制,痉挛控制时间均为治疗1周内,具体分别为治疗的第3天1例,第4天3例,第6天2例,第7天1例,前5 d痉挛控制者占57.1%(4/7)。

2.2 临床疗效 治疗1周时,非首选甲泼尼龙组临床疗效完全控制7例,有效4例,无效9例,总有效率为55.0%(11/20),完全控制率为35.0%(7/20);首选甲泼尼龙组临床疗效完全控制18例,有效5例,无效4例,总有效率为85.2%(23/27),完全控制率为66.7%(18/27)。首选甲泼尼龙组治疗1周时临床疗效总有效率、完全控制率大于非首选甲泼尼龙组,差异有统计学意义(χ2=5.232,P=0.022;χ2=4.627,P=0.031)。

治疗2周时,非首选甲泼尼龙组临床疗效完全控制7例,有效6例,无效7例,总有效率为65.0%(13/20),完全控制率为35.0%(7/20);首选甲泼尼龙组临床疗效完全控制18例,有效6例,无效3例,总有效率为88.9%(24/27),完全控制率为66.7%(18/27)。首选甲泼尼龙组治疗2周时临床疗效总有效率、完全控制率大于非首选甲泼尼龙组,差异有统计学意义(χ2=3.915,P=0.048;χ2=4.627,P=0.032)。

2.3 脑电图转归疗效 非首选甲泼尼龙组脑电图转归疗效完全控制5例,有效7例,无效8例,总有效率为60.0%(12/20),完全控制率为25.0%(5/20);首选甲泼尼龙组脑电图转归疗效完全控制16例,有效6例,无效5例,总有效率为81.5%(22/27),完全控制率为59.2%(16/27)。两组脑电图转归疗效总有效率比较,差异无统计学意义(χ2=2.650,P=0.104);首选甲泼尼龙组脑电图转归疗效完全控制率大于非首选甲泼尼龙组,差异有统计学意义(χ2=5.456,P=0.020)。

2.4 病程与临床疗效的关系 治疗2周时,病程≤2个月患儿临床疗效完全控制10例,有效7例,无效1例,总有效率为94.4%(17/18);病程>2个月患儿临床疗效完全控制9例,有效9例,无效11例,总有效率为62.1%(18/29)。治疗2周时病程≤2个月患儿临床疗效总有效率大于病程>2个月患儿,差异有统计学意义(χ2=6.123,P=0.013)。

2.5 不良反应 大剂量甲泼尼龙冲击治疗过程中,4例患儿出现烦躁哭闹,2例患儿出现恶心、呕吐,经对症治疗后,逐渐缓解,整个治疗期间给予葡萄糖酸钙口服液、维生素AD滴剂、枸橼酸钾颗粒,所有患儿未出现电解质的代谢异常、血压及血糖紊乱、药物依赖及消化道出血等情况。

3 讨论

73%~90%的TSC患儿伴有痉挛发作,IS是最常见的初始发作表现[1],且其是日后发展成难治性癫痫的重要危险因素,并可导致患儿出现严重的精神运动和智力发育倒退,因此早期控制痉挛发作对患儿预后意义重大。在CHU-SHORE等[5]报道的291例TSC患儿中,110例有IS病史,其中83例(75.4%)发展为难治性癫痫,而同时观察的无IS病史的181例TSC患儿中,只有72例发展为难治性癫痫,二者差异有统计学意义。JEONG等[6]通过多中心研究发现,有IS病史的TSC患儿达47.2%,且伴有IS的TSC与药物难治性癫痫密切相关。以上均说明TSC患儿IS发病率高,转化为难治性癫痫概率大,合理有效治疗尤为重要。2012年国际TSC会议共识指出,TSC合并IS推荐一线用药为氨己烯酸,促肾上腺皮质激素(ACTH)为二线用药[3]。目前国内治疗IS的主要药物有ACTH、托比酯、丙戊酸钠、氯硝西泮、左乙拉西坦、拉莫三嗪等,因氨己烯酸国内未上市、ACTH药源短缺,其临床应用受到很大限制,国内学者为此进行了不懈的努力,由于作用机制相似,糖皮质激素也成为治疗IS的常用药物[7],而大剂量甲泼尼龙冲击治疗方案应用于TSC合并IS的治疗尚未见相关报道。为此,本研究应用大剂量甲泼尼龙冲击治疗TSC合并IS患儿,探讨其近期疗效及安全性,为其临床应用提供指导。

糖皮质激素目前常在神经系统中单用或与抗癫痫药物联合应用来治疗包括Landau-Kleffner综合征(LKS)、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Rasmussen脑炎在内的多种癫痫综合征或免疫性脑炎[8]。其治疗癫痫的机制尚不完全清楚,考虑原因为糖皮质激素具有调节下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用,其可抑制ACTH释放激素肽基因进而抑制促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的释放,同时还参与免疫调节,进而在IS中起到治疗作用。既往多中心、随机对照试验研究结果显示,大剂量泼尼松和ACTH治疗IS患儿2周,其临床痉挛控制率及脑电图高度失律缓解率无显著差异[9]。KOSSOFF等[10]进一步研究证实,二者对痉挛控制的有效率及复发率无显著差异,但二者不良反应发生率差异显著,并主张大剂量泼尼松可替代ACTH治疗IS。但也有人认为泼尼松和ACTH治疗IS的选择仍然存在争议,一项多中心前瞻性研究显示,初始治疗的IS患儿分别接受ACTH(150 U·m-2·d-1)和口服泼尼松(40 mg/d,2周),治疗后3个月痉挛控制率分别为55%和39%,认为ACTH效果优于口服泼尼松[11]。而甲泼尼龙是一种人工合成的具有较小盐皮质激素作用的糖皮质激素,大剂量甲泼尼龙冲击治疗在临床各个专业疾病中广泛应用。郑州大学第三附属医院采用大剂量甲泼尼龙冲击治疗IS,后续服用泼尼松,疗效确切[7]。在本研究中,应用大剂量甲泼尼龙冲击治疗TSC合并IS,治疗1周时首选甲泼尼龙组临床疗效总有效率为85.2%(23/27),完全控制率为66.7%(18/27),二者均大于非首选甲泼尼龙组;治疗2周时,首选甲泼尼龙组临床疗效总有效率为88.9%(24/27),完全控制率为66.7%(18/27),二者均大于非首选甲泼尼龙组,这与其他原因导致的IS治疗效果相当[7],说明大剂量甲泼尼龙冲击治疗方案对TSC合并IS早期治疗效果肯定,治疗2周时效果更好。在痉挛被控制的患儿中,首选甲泼尼龙组及非首选甲泼尼龙组患儿前5 d痉挛控制者分别占66.7%(12/18)和57.1%(4/7),说明甲泼尼龙冲击治疗具有起效更快、有效率更高的特点。YEH等[12]研究中,14例新诊断IS患儿应用甲泼尼龙冲击治疗3 d(30 mg·kg-1·d-1),后续口服泼尼松治疗,痉挛控制率为64.3%,平均痉挛控制时间为完成冲击治疗后的3 d,9例痉挛被控制患儿中,8例痉挛控制时间为完成冲击治疗的1~3 d,与本研究结果一致。

TSC合并IS可造成患儿出现严重的认知功能损害,且远期神经系统预后极差,这类患儿中85%~100%存在中至重度智力低下,且发病年龄、癫痫的难治性与智商高低关系密切[13],部分患儿可出现发作类型的转变,如转变为更难治疗的LGS,因此早期治疗尤为重要。既往文献认为,痉挛控制在IS的治疗中有重要意义[14]。本研究结果显示,治疗2周时病程≤2个月患儿临床疗效总有效率大于病程>2个月患儿,因此,对于TSC合并IS患儿,早期诊断、早期应用大剂量甲泼尼龙冲击治疗,能取得良好的近期疗效,这与本院之前的研究结果一致[15],说明TSC合并IS对大剂量甲泼尼龙冲击治疗的敏感性与其他原因所致的症状性IS及隐源性IS一样。IS患儿精神发育迟缓风险随脑电图高度失律时间延长而增加[16],本研究结果显示,首选甲泼尼龙组脑电图转归疗效总有效率为81.5%(22/27),完全控制率为59.2%(16/27),完全控制率大于非首选甲泼尼龙组,其中脑电图转归疗效总有效率与英国多中心研究应用ATCH治疗的脑电图高度失律缓解率89%基本一致[9],说明大剂量甲泼尼龙冲击治疗对TSC合并IS患儿脑电图高度失律治疗效果满意。

大剂量糖皮质激素会导致下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制和免疫抑制,增加严重致命感染的发生风险[17]。而长期糖皮质激素治疗可导致高血压、骨质疏松、葡萄糖不耐受、库欣综合征、生长速度抑制、全脑萎缩和认知功能障碍[18]。为减少这些有害影响,本院采用大剂量甲泼尼龙冲击治疗的方案来治疗TSC合并IS患儿,结果显示,大剂量甲泼尼龙冲击治疗过程中,4例患儿出现烦躁哭闹,2例患儿出现恶心、呕吐,经对症治疗后,逐渐缓解,整个治疗期间给予葡萄糖酸钙口服液、维生素AD滴剂、枸橼酸钾颗粒,所有患儿未出现电解质的代谢异常、血压及血糖紊乱、药物依赖及消化道出血等情况,与YEH等[12]研究结果一致。5 d大剂量甲泼尼龙冲击治疗的患儿需住院,医生便于直接观察患儿不良反应,同时还能给予家属相应的教育,相对于口服大剂量泼尼松治疗方案,这种方案更便于医生观察和更易于使家属接受。同时,住院患儿可以在治疗之前进行很好的评估,特别是排除隐匿性感染如结核等,对于出现严重感染等并发症的患儿,住院期间也能够得到及时有效的治疗。

本研究尚存在一定局限性,观察病例数仍有限,样本量较小,未能长期跟踪随访,因此远期疗效有待进一步研究。

综上所述,大剂量甲泼尼龙冲击治疗TSC合并IS的近期效果肯定,不良反应少而轻,安全性高,且方案简单易行,药源充足,价格便宜,对初治患儿推荐应用,对于其他药物治疗无效的患儿仍可考虑尝试。

作者贡献:张晓莉、杜开先进行文章的构思与设计、论文的修订;陈豪、潘阳琼进行研究的实施与可行性分析、数据收集与整理、统计学处理、结果的分析与解释;陈豪撰写论文,对文章整体负责、监督管理;陈豪、李小丽进行英文的修订;贾天明负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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