妊娠期糖尿病与妊娠期甲状腺疾病关系的研究进展

刘 欣，王淑萍，吕 娜，綦才辉，王振竞

妊娠期糖尿病（GDM）是指妊娠期发生的糖代谢异常，妊娠期由于多种激素的影响易产生胰岛素抵抗，胰岛素分泌绝对或相对不足而导致血糖升高。GDM会使孕妇和胎儿产生严重并发症，影响妊娠结局［1］。与此同时，妊娠期甲状腺疾病的发病率逐年升高，妊娠期甲状腺功能减退可导致自然流产、早产、胎盘早剥、子痫、死胎等，并可导致后代发生先天性甲状腺功能减退（CH）、低体质量新生儿、智力低下等［1-2］。近年来这两种疾病逐渐被重视，相关研究发现，胰岛素抵抗、炎性因子、甲状腺相关抗体与两者的发病相关，GDM患者的胰岛素抵抗程度、炎性因子表达均升高，且存在甲状腺自身抗体时，其胰岛素抵抗更明显［3-6］。关于二者的关系目前尚存在争议，本文旨在通过探讨二者的发病机制，明确其是否存在关联。

1 GDM

GDM是孕妇和围产儿在妊娠期和分娩时发生不良妊娠结局的高危因素，可引起流产、早产、巨大儿、新生儿低血糖、高胆红素血症、呼吸窘迫综合征及先兆子痫等［7］。在发达国家，GDM的患病率从1.7%上升到11.6%［8］。在亚洲国家，近年来GDM的发病率呈上升趋势，因患病率和筛选标准不同，其发病率为1%～20%［9］。GDM被认为是2型糖尿病的风险因素，根据KIM等［10］的系统回顾分析，在对GDM长达10年的孕后随访中，高达60%的患者发展成为2型糖尿病。且有研究表明，GDM患者日后发展为慢性高血压、血管疾病的风险增加［11-12］。因此，GDM将成为一个重要的全球公共卫生问题。GDM的发病机制目前尚不完全明确，某些家族遗传基因、胰岛素抵抗、慢性炎性反应、脂肪细胞因子等与其发生、发展密切相关［13］。

2 妊娠期甲状腺疾病

甲状腺疾病是妊娠期较常见的内分泌疾病，育龄妇女的CH、亚临床甲状腺功能减退（SCH）的患病率分别为0.77%、5.32%［14］。国外相关研究显示，在妊娠过程中CH发病率为0.3%～0.5%，SCH发病率为2%～3%，甲状腺功能亢进的发病率为0.1%～0.4%［1］。甲状腺功能减退可以影响全身多个系统功能异常，严重危害母婴健康，可导致多种不良妊娠结局，如自然流产、早产、胎盘早剥、子痫、死胎等，并可导致后代出现CH、低体质量新生儿、智力低下等严重后果。

3 GDM与妊娠期甲状腺疾病

GDM和妊娠期甲状腺功能减退均可造成不良妊娠结局，并对孕妇及胎儿远期健康造成一定的影响。近年来，关于GDM与妊娠期甲状腺疾病相关性的研究逐渐增多，GUDOVIC等［15］研究发现，随着促甲状腺激素（TSH）升高，GDM发病率亦升高。王巧敏等［16］研究发现，合并甲状腺功能减退的GDM组孕妇的胰岛素抵抗程度高于单纯GDM组孕妇，胰岛素敏感性低于单纯GDM组孕妇，且游离甲状腺素（FT4）越低，胰岛素抵抗越严重，胰岛素敏感性越差。

3.1 遗传基因 遗传基因包括人类白细胞抗原（HLA）-Ⅱ基因、胰岛素抵抗相关基因、葡萄糖代谢异常基因（葡萄糖激酶基因）、胰岛β细胞功能缺陷相关基因等［17］。除此之外，相关研究发现，与GDM有关的8个基因包括TCF7L2、GCK、KCNJ11、KCNQ1、CDKAL1、IGF2BP2、MTNR1B 和 IRS1［18-19］，以上基因与2型糖尿病的发生风险相关［20-22］。且 GCK、KCNJ11、KCNQ1、CDKAL1、IGF2BP2、MTNR1B、TCF7L2编码蛋白对胰岛β细胞的功能或发育非常重要［21-29］。MTNR1A和MTNR1B是褪黑素受体的2个亚型。MTNR1A的遗传变异与肿瘤形成、冠状动脉疾病等有关，而MTNR1B的单核苷酸多态性（SNPs）与葡萄糖耐受不良、心血管疾病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎有关［30］。在MTNR1B的SNPs位点中，rsl0830963和rsl0830962是与葡萄糖代谢和胰岛β细胞功能密切相关的两个主要的功能性多态位点［31］。rs2119882是MTNRlA基因主要的功能性多态位点［32］。研究表明，MTNR1A的遗传变异可能与Graves 病易感性和抗甲状腺过氧化物酶抗体（A-TPO）滴度的多样性有关［30］。此外，LI等［33］研究发现，在汉族女性中，MTNR1A和MTNR1B基因中的rs2119882和rs10830963变体分别与GDM相关，表明GDM和自身免疫性甲状腺疾病相关。

3.2 胰岛素抵抗 妊娠期会发生各种代谢的变化。在妊娠早期，孕妇脂肪储存，胰岛素分泌增加，而胰岛素敏感性保持不变或降低，且胰岛素抵抗和促进脂肪变性在妊娠晚期发生。妊娠期，由于餐后血糖的不断升高和妊娠晚期胰岛素应答的减少，胰岛素介导的降糖能力减少了50%，而胰岛素需分泌至原来水平的200%～250%来维持孕妇的血糖水平，这种状态在GDM患者中变得更加明显［34］。如果胰岛素抵抗程度明显升高，将会对胎儿造成诸多不利影响，如引发低血糖反应、巨大儿、呼吸窘迫综合征等，严重时可导致胎儿宫内窒息、死亡或者围生期死亡［35-36］。孕妇若合并甲状腺功能减退，会加重其胰岛素抵抗、降低其胰岛素敏感性，且FT4越低胰岛素抵抗越严重，胰岛素敏感性越低。LAMBADIARI等［37］研究发现，在甲状腺功能减退患者中，胰岛素刺激的葡萄糖转运载体的利用率降低，此现象可以解释甲状腺疾病患者中胰岛素抵抗的存在。甲状腺素（T4）可调节脂肪组织分泌与胰岛素抵抗相关的脂肪因子，因此T4减少时会影响外周组织对胰岛素的利用［38-39］。流行病学资料显示在2型糖尿病发展的早期，甲状腺激素与胰岛素抵抗呈正相关，TSH与胰岛素抵抗在女性多囊卵巢综合征（PCOS）的关系也可能被视为间接确凿的证据［38，40］。

3.3 炎性因子 炎性因子包括肿瘤坏死因子（TNF）-α、C反应蛋白（CRP）、白介素（IL）-6等。研究发现，GDM组血清TNF-α明显高于妊娠期对照组，且各组血清TNF-α与胰岛素抵抗指数及胰岛素敏感指数有明显相关性［11］。GAO等［4］研究结果显示，GDM患者血清中TNF-α、瘦素最高。QIU等［41］研究发现，妊娠早期CRP升高的孕妇发展为GDM的风险是低水平CRP者的3.5倍，进一步研究发现，血清CRP每升高1 mg /L孕妇发展为GDM的风险就会增加20%。自身免疫性甲状腺疾病与炎性因子也存在相关性，有研究表明，SCH组和CH组大鼠脂肪组织TNF-α、IL-6及其mRNA表达高于正常对照组，CH组大鼠脂肪组织中TNF-α、IL-6及其mRNA表达高于SCH组，而且TSH能促进大鼠脂肪组织TNF-α、IL-6表达［42］。

3.4 脂肪细胞因子 脂肪细胞因子在GDM的发生、发展过程中也发挥了重要作用，其与炎性因子共同作用介导胰岛素抵抗的发生。脂肪因子包括瘦素、脂联素、视黄醇结合蛋白-4（RBP-4）、内脂素等。许多研究已经关注脂联素和瘦素等脂肪细胞因子，其由脂肪细胞分泌（如抵抗素），也可以通过脂肪组织的基质细胞分泌，与胰岛素抵抗的调节有关；此外，脂联素、瘦素和抵抗素在子宫内的环境中产生（如胎盘）［34］。研究发现，GDM患者中血清瘦素、TNF-α、CRP明显高于正常孕妇，并与胰岛素抵抗呈正相关［43］。OH等［44］研究发现，在妊娠24～28周的孕妇中，脂联素降低，瘦素升高。IGT和GDM孕妇与正常糖耐量人群相比，抵抗素明显升高，证实抵抗素升高是妊娠期糖耐量异常的预测因子。于健等［45］研究证实瘦素可能是影响GDM患者胰岛素抵抗的独立危险因素。瘦素被认为是脂肪-胰岛素轴调节机制中的中介激素，血清中的胰岛素能刺激瘦素的分泌，瘦素也会抑制胰岛β细胞合成和分泌胰岛素。当存在胰岛素抵抗时，高水平的胰岛素刺激脂肪细胞分泌更多的瘦素，因瘦素受体的缺乏，导致病理状态的瘦素不能产生相应的生物活性，出现瘦素抵抗。因此，在GDM患者中，会出现高胰岛素、高瘦素的代谢紊乱。谢洪［5］研究发现，瘦素在妊娠早期即开始发生变化，GDM组患者的瘦素明显高于非GDM组，产后42 d的随访中，GDM组患者的瘦素高于非GDM组。甲状腺疾病与之也有相关性，SCH组及CH组大鼠中脂肪组织瘦素及其mRNA表达高于正常对照组，而脂联素及其mRNA表达低于正常对照组；CH组大鼠中脂肪组织瘦素及其mRNA表达高于SCH组，而脂联素及其mRNA表达低于SCH组；提示TSH能促进大鼠脂肪组织瘦素表达，抑制脂联素表达［44］。丰雪等［46］研究同样发现，在甲状腺功能减退患者中，瘦素和内脂素的表达明显高于正常对照组。上述研究结果说明GDM与甲状腺疾病存在相关性。

3.5 甲状腺自身抗体与GDM 近年来，许多流行病学研究调查甲状腺自身抗体之间的联系，包括甲状腺过氧化物酶抗体（Anti-TPO）和甲状腺球蛋白抗体（Anti-TG），以及其与GDM发生风险的相关性［47-51］。但目前对自身免疫性甲状腺疾病与GDM两者的关系存在争议。一项荟萃分析表明，在SCH孕妇中，GDM的发病率要高于甲状腺功能正常的孕妇［52］。甲状腺自身抗体的存在会增加炎性因子，诱发胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗的加重可能与GDM的发生相关。KARAKOSTA等［53］发现，妊娠初期甲状腺功能异常和甲状腺自身抗体将增加GDM的风险和不良妊娠结局，且妊娠早期TSH较高或甲状腺自身抗体阳性的妇女，其GDM的发生率将增加4倍。最近中华医学会内分泌学分会完成的《中国十城市甲状腺疾病和碘营养状况调查》显示，育龄妇女的A-TPO阳性率为12.96%。我国妊娠前半期妇女筛查A-TPO阳性率为8.6%［16］。在辽宁省的沈阳市和大连市进行流行病调查发现，孕妇A-TPO阳性率为8.7%，甲状腺免疫球蛋白抗体（A-TG）阳性率为12.0%［54］。BITTERMAN等［6］发现，存在胰岛素抵抗的患者中，甲状腺自身抗体的发生率明显升高，如GDM。

3.6 SCH与GDM SCH被报道与GDM有关［55］，而GDM患者SCH的患病率明显升高［56］。事实上，SCH可能被视为一种胰岛素抵抗状态，因其会导致较高的血糖和胰岛素。一项荟萃分析表明，SCH患者发生GDM的风险增加，且甲状腺功能减退的孕妇胰岛素抵抗进一步加重，更增加了GDM的风险；在该研究中，与甲状腺功能正常的女性相比，甲状腺功能减退女性患GDM的风险明显升高，同时也发现，患有SCH的女性患GDM的风险升高［57］。此外，SCH患者多数为A-TPO阳性，存在自身免疫功能异常，会增加胰岛素抵抗［58-59］。国内研究显示SCH组口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2 h血糖明显高于甲状腺功能正常组［60］。李天惠［61］研究发现，行75 g OGTT时，甲状腺功能减退妊娠组0、1、2 h血糖显著高于正常妊娠组及非孕对照组；正常妊娠组与非孕对照组0、1 h血糖间有明显差异。此外，SCH患者空腹胰岛素水平增加，在应用左甲状腺素钠治疗后其水平逐渐恢复至参考范围。因此认为SCH患者胰岛素抵抗的发生影响正常胰岛素水平，进而导致GDM的发生。具体来说，假设正常基线人群中GDM的发生率为5%，那么SCH患者较甲状腺功能正常患者GDM的发生风险增加50%；SCH女性发生GDM的另一种可能是，促甲状腺释放激素在胰岛素β细胞及甲状腺自身免疫中的信号通路受到了影响［54］。

4 小结

综上所述，胰岛素抵抗是GDM的发病基础，也是甲状腺自身抗体引起GDM的重要发病机制，妊娠早期甲状腺功能异常和甲状腺自身抗体阳性将增加GDM的风险和不良妊娠结局，且妊娠早期TSH水平较高或甲状腺自身抗体阳性的孕妇GDM的发生率将会增加。由于甲状腺激素与胰岛素的相互作用，甲状腺功能异常患者可能极易并发糖代谢异常。应进一步观察两者关系，从而明确在妊娠早期即应加强孕妇甲状腺功能及甲状腺自身抗体的检查，及时给予甲状腺激素补充治疗，减少不良妊娠结局。

本文价值及局限性：本文归纳总结了国内外的大量文献，剖析了妊娠期糖尿病与妊娠期甲状腺疾病的关系，对妊娠期甲状腺疾病的治疗有重要的指导意义。但本文尚有一定的局限性：（1）因目前该两种疾病的相关性存在争议，还需更多的研究数据进一步验证；（2）对于妊娠期甲状腺疾病妇女药物干预后的效果，还需增加样本随访观察。

作者贡献：刘欣进行文章的构思与设计、文章的可行性分析及撰写论文；王振竞进行文献/资料收集、整理；刘欣、吕娜进行论文的修订；綦才辉进行论文的英文修订；王淑萍负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。