乳腺癌术后持续性疼痛及其康复治疗进展①

邵芃，贾杰

1.福建中医药大学，福建福州市350000；2.复旦大学附属华山医院康复科，上海市200040

手术是乳腺癌主要治疗方法之一，乳腺癌术后持续性疼痛(persistent pain after breast cancer surgery,PPBCS)是乳腺癌术后常见症状。现代医学的发展提高了乳腺癌患者生存率，延长了患者生存时间。随着生存率的提高和生存时间的延长，PPBCS给患者生活带来的负面影响也日益突出。长时间疼痛不仅为患者带来生理不适和功能障碍，还带来心理负担，如不及时治疗将严重影响患者术后恢复和生活质量。

康复医学是一门新兴医学学科，康复治疗手段在疼痛治疗中运用较少。本文对PPBCS的研究进展及康复治疗应用现状进行综述。

1 PPBCS的影响因素及治疗

PPBCS是乳腺癌术后出现的慢性疼痛，通常发生在术侧胸部、手臂、腋窝等部位，持续3个月或更长时间。国外研究显示，PPBCS的发生率在25%～60%[1]；国内一项调查显示，乳腺癌术后3个月和9个月，慢性疼痛发生率分别为61.0%和56.2%[2]。PPBCS通常被认为是一种神经病理性疼痛[3-4]，可随时间的推移加重或减轻[5]。但也有研究显示，部分PPBCS患者经评定后排除了神经病理性疼痛[6]。这一现象提示可能有多种机制参与PPBCS的发生和发展。

临床上，术语PPBCS与乳腺切除术后疼痛综合征(post-mastectomy pain syndrome,PMPS)经常互换使用。由于疼痛可继发于多种乳腺癌手术后，并且可于术后不断加重，还可由放疗、化疗等促发，故PPBCS更能准确描述乳腺癌术后出现疼痛的症状[7]。

1.1 影响因素

PPBCS的发生与多种因素相关，手术损伤、术前和术后疼痛、年龄、心理社会因素、遗传因素、神经敏化等均可对PPBCS的发生和发展产生影响。

1.1.1 手术损伤

组织损伤与疼痛密切相关，而手术治疗不可避免会导致组织损伤。肋间臂神经(intercostobrachial nerve,ICBN)损伤被认为是导致乳腺癌术后疼痛的原因之一[1,8]，术中保留ICBN可减轻疼痛症状[9]；但也有研究者[10]认为，保留ICBN是PPBCS的危险因素。

腋窝淋巴结清扫是PPBCS的重要危险因素，保留ICBN的腋窝淋巴结清扫同样可增加发生PPBCS的风险[11]；前哨淋巴结活检后即刻进行清扫与延迟进行清扫，术后疼痛发生率和强度并无显著差别，即延迟清扫不会增加发生PPBCS的风险[12]。

关于手术方式是否影响PPBCS发病率这一问题，研究人员的观点并不一致。Andersen等[11]认为保乳手术后发生PPBCS的风险增大，而Wang等[13]则认为PPBCS与乳腺癌手术类型无关。

1.1.2 年龄

不同于其他常见疾病，低龄是PPBCS重要的危险因素。Macdonald等[14]对乳腺癌术后患者进行了长时间随访，发现随着年龄增大，疼痛发生率逐渐降低，30～49岁女性疼痛发生率为91%，50～69岁女性疼痛发生率为55%，而70岁及以上女性仅有29%。Wang等[13]分析发现，年龄每减少10岁，疼痛的发病率会增加约7%。De Oliveira等[15]研究显示，发生疼痛的患者平均年龄为(53±11)岁，而未发生疼痛的患者平均年龄为(61±12)岁。

但也有研究者认为低龄不会增加疼痛的发病风险。Shahbazi等[16]对122例女性乳腺癌患者进行病例对照研究，最年长组与20～39岁、40～49岁、50～59岁年龄组比较，疼痛发病率下降并不显著。而行乳房重建术的患者，年长患者慢性术后疼痛的发生率可能更大[17]。

1.1.3 肥胖

PPBCS与肥胖有密切关系。体质量指数(body mass index,BMI)与持续性疼痛的发展呈正相关[18]。高BMI患者发生PPBCS的风险更大，这可能与肥胖增加手术难度和神经损伤风险、过多的脂肪导致手术切口难以愈合、肥胖者代谢紊乱促进疼痛过程等原因有关；不仅如此，疼痛可使患者活动减少，进而造成患者肥胖，疼痛也能导致代谢紊乱，两者交互作用，形成恶性循环[19-20]。

1.1.4 心理社会因素

相比一般女性，乳腺癌患者出现抑郁的风险更高[21]。抑郁可能加重乳腺癌术后急性疼痛的强度[22]，术后持续性疼痛也往往与患者焦虑、抑郁有关[23-24]。一项研究显示[25]，PPBCS与创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder,PTSD)有关，PTSD的存在会增加患PPBCS的风险。Baudic等[26]认为，述情障碍与PPBCS相关。述情障碍，即无法识别和表达情绪，可能作为一种为了避免不愉快情绪体验的防御机制，参与PPBCS的疾病过程，因而可用于预测PPBCS的发生。Mejdahl等[27]建议采用“术前忧虑”作为预测PPBCS的因素。忧虑被认为是包含担忧、焦虑、抑郁和调节障碍的一种广泛、连续的情绪集合体，这一概念容易被患者理解，因而可以快速进行评估。

社会经济地位较低的患者，如受教育程度较低和收入较低的患者，发生PPBCS的可能性较大[28]。

1.1.5 术前和术后疼痛

高强度的急性术后疼痛被一致认为是慢性术后疼痛的预测因素[29]。对于乳腺癌手术，术前疼痛也可能是预测术后发生慢性疼痛的因素。Bruce等[30]在对338例女性乳腺癌患者的前瞻性研究中发现，慢性术前疼痛的妇女报告刺激依赖性运动诱发痛(movement-evoked pain,MEP)的可能性更高。Langford等[31]观察到，在111例术前乳腺疼痛患者中，96.4%发生持续性术后疼痛；而无术前乳腺疼痛的患者55%发展为持续性疼痛。

1.1.6 遗传因素

一些研究提示PPBCS与基因改变有关。Stephens等[32-33]对PPBCS疼痛表型和15个细胞因子基因的单核苷酸多态性之间关联进行了评估，发现白细胞介素1(interleukin 1,IL-1)和IL-10的基因多态性与严重的持续性疼痛有关；他们随后又发现IL-6、CXC趋化因子配体8、肿瘤坏死因子与轻度持续性乳房疼痛的发展和持续有关。Langford等[34]分析10个钾通道基因与PPBCS之间的关系，发现KCNA1、KCND2、KCNJ3、KCNJ6和KCNK9这5个钾通道基因的变化与PPBCS轻度疼痛相关，其中KCND2、KCNJ3、KCNJ6和KCNK9又与PPBCS重度疼痛相关。

1.1.7 神经敏化

神经敏化可能是促进PPBCS发生的原因之一。Caromorán等[35]观察22例接受乳腺手术并完成辅助治疗的乳腺癌患者，采用数字分级量表对患者的颈肩部疼痛进行评估，测定其双侧正中神经、尺神经、桡神经的压力疼痛阈值(pressure pain thresholds,PPTs)，发现乳腺癌术后患者PPTs较健康受试者显著下降，表现为双侧、广泛神经过敏现象。van Helmond等[36]也观察到乳腺癌术后患者痛觉过敏现象，他们尝试在围术期使用环氧合酶-2抑制剂减轻手术导致的炎症反应，以期改善中枢神经敏化并提高痛阈，但没有获得到预期效果。推测组织损伤所致炎症反应在PPBCS的发病中影响可能并不大。

1.2 治疗概况

国外对于PPBCS比较关注，术后出现持续疼痛的患者常常会求助于医生和治疗师，就诊率较高；但我国对PPBCS的认识较少，治疗意识相对淡薄。香港的调查显示[37]，接受手术的乳腺癌女性患者中，28.5%有术后持续疼痛，50.5%有感觉障碍，4.2%有幻乳痛，但患有术后持续性疼痛的患者口服镇痛药的比例只有14%。

1.2.1 药物防治

药物是PPBCS主要的预防和治疗手段，按给药方式可分为无创给药和有创给药；按药物使用时间节点可分为预防性用药和PPBCS发生后用药。

无创给药最常见的方式是口服，阿片类药物和非甾体类抗炎药是临床上常用的镇痛药物；由于PPBCS与心理因素及神经性疼痛相关，抗抑郁药物及抗癫痫药物也常用于治疗。

外用药物的应用也逐渐广泛。5%利多卡因贴剂可单用或配合其他药物应用于PPBCS治疗[38]；0.075%辣椒碱乳膏能够缓解PPBCS阵发性疼痛，但对稳定性疼痛效果不明显，而且辣椒碱本身还会造成皮肤灼痛感[39]。

有创给药包括注射药物、各类神经阻滞等，神经阻滞是近年来研究较多的治疗方法。星状神经节阻滞和椎旁神经阻滞可用于治疗乳腺癌术后慢性疼痛，优点是快速起效，缺点则是镇痛作用不够持久[40-41]。前锯肌平面阻滞是一种超声引导下局部麻醉技术，Takimoto等[42]将这一技术运用于一例接受了左侧腋窝淋巴结清扫和部分乳房切除术的73岁乳腺癌患者，成功地减轻了患者的持续性疼痛，使其能够接受物理治疗以改善上肢功能。

前述药物治疗通常在PPBCS发生后进行，而预防性用药是指在围术期和手术期间使用药物以预防PPBCS的发生。Morel等[43]将40例乳腺癌患者随机分成实验组和对照组，术前2周开始给予美金刚5～20 mg/d和安慰剂，持续4周，采用数字分级量表对患者术后3个月的疼痛强度进行评定，结果显示实验组较对照组疼痛强度更低，术后化疗导致的疼痛也有所改善。Cho等[44]对年龄20～65岁的175例乳腺癌术后女性进行回顾性研究，发现使用丙泊酚麻醉的患者术后慢性疼痛发生率低于使用七氟醚麻醉的患者；但Lefebvre-Kuntz等[45]的研究并不支持这一结论。

1.2.2 手术治疗

治疗PPBCS的手术方式有自体脂肪移植术、神经切断术等，临床应用较少。

自体脂肪具有生物相容性好、获取方便、成本低廉等多项优点，是常用的软组织填充材料[46]。自体脂肪移植采用患者自身脂肪组织填充入疼痛区域以减轻患者疼痛。其机制目前尚不明确，推测可能与填充的脂肪组织能够减轻神经压迫、调节炎症反应并诱导血管生成有关[47-50]。Caviggioli等[48]为113例乳腺癌术后PPBCS和严重瘢痕挛缩患者中的72例行自体脂肪移植术，另外41例作为对照组，采用视觉模拟评分(Visual Analogue Scale,VAS)评估患者的疼痛，随访13个月；此外，他们还记录了术后服用止痛药34例患者的用药量。结果显示，接受脂肪移植术的患者相较对照组VAS评分明显降低，随访期内34例服用止痛药的患者中，28例停止镇痛治疗。Juhl等[50]进行随机对照试验，表明接受脂肪移植的患者术后疼痛显著改善，生活质量有较大提高。

Ducic等[51]报道，5例乳腺术后患者切除了手术可能损伤区域的神经和神经末端，并将切除后的神经残端植入肌肉，术后平均随访8.7个月，发现其中4例术后疼痛显著缓解。虽然还需要更大样本研究，但为疼痛治疗提供可行的替代方案。

2 PPBCS的康复

2.1 物理疗法

Cantarero-Villanueva等[52]将66例乳腺癌患者随机分成水中理疗组和对照组，水中理疗组执行每周3次、持续8周的水上练习计划，训练在32℃暖水池中进行，每次训练包括热身训练10 min、低强度有氧耐力和核心稳定性训练35 min、伸展和放松15 min，对照组则接受常规乳腺癌护理；采用VAS、PPTs进行评估，结果显示水中理疗组颈部疼痛、肩腋疼痛和C5-6关节压力疼痛阈值三项指标有显著改善，活性激痛点明显下降。

Tunay等[53]对40例年龄＞65岁的女性乳腺癌术后患者实施综合消肿理疗、手法治疗和运动疗法，采用身体成分、疼痛、肩关节活动度、肌力、上臂体积、功能和生活质量等指标进行评价，干预后，患者VAS减轻至(2.12±1.64)，关节活动度、肌力等均有明显改善，淋巴水肿体积也在干预期间下降。

足部按摩也可以影响乳腺癌术后患者疼痛和生命体征。Abdelaziz等[54]将60例乳腺癌患者分成实验组和对照组，对照组仅接受镇痛治疗，实验组则接受镇痛治疗和足部按摩，使用简式麦氏疼痛问卷(Short-Form of McGill Pain Questionnaire,SF-MPQ)在治疗开始前和按摩结束5 min、30 min、60 min、120 min进行评价，结果显示两组患者疼痛水平和血压均下降，而实验组下降幅度更大。

2.2 音乐疗法

音乐能够减轻神经源性疼痛[55]。作为一种安全无害的干预措施，音乐疗法不仅方便、廉价，还能够在不增加风险的前提下对患者进行治疗。

Li等[56]将120例接受乳腺癌根治术及术后自控镇痛的女性患者随机分为干预组和对照组，干预组在常规护理的基础上接受音乐疗法，时间持续至第3次住院化疗；对照组只接受常规护理。分别在术后第1天、出院前1天、第2次和第3次住院化疗时对患者进行SF-MPQ评分，两组疼痛评分均随时间推移呈下降趋势，干预组评分低于对照组。这为音乐疗法在短期和长期内均可缓解乳腺癌术后疼痛提供了证据。

2.3 认知疗法

认知疗法是20世纪70年代发展起来的一种心理治疗技术。它是根据认知过程影响情感和行为的理论假设，通过认知和行为技术来改变患者不良认知的一类心理治疗方法。

Johannsen等[57]应用基于正念的认知疗法治疗原发性乳腺癌患者治疗后疼痛，使用SF-MPQ-2、麦氏疼痛问卷(评定现有疼痛强度)、数字分级量表进行评定，采用混合线性模型评价治疗效果，随访6个月，患者疼痛强度显著下降。

2.4 虚拟现实技术

虚拟现实是一种利用计算机构建出与现实环境十分逼近的虚拟环境，并支持用户与之直接进行自然交互的技术。它最初起源于美国军方需求，现已扩展到更多研究和应用领域，康复医学也是其中之一。

House等[58]报道整合性认知和身体康复的虚拟现实治疗在PPBCS中的应用，治疗依托于BrightArm Duo训练设备，可追踪手臂位置、检测握力和调整支撑前臂的力量，并提供三维定制一体化康复游戏训练。6例术后疼痛女性患者接受为期8周的康复训练，随着训练的进行，游戏复杂性、桌面倾斜度和会话长度(20～50 min)逐步增加；数字分级评分显示，患者治疗结束后，疼痛程度平均下降约20%；患者的认知状况、肩关节活动度、力量和抑郁症状也有所改善。

2.5 经皮神经电刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation,TENS)

TENS已广泛用于临床疼痛的治疗。多项研究显示，TENS可以显著降低疼痛强度和减少患者的镇痛需求[59]。但TENS在治疗PPBCS中的表现并不尽如人意。Robb等[60]通过随机对照试验比较TENS、经皮脊髓电镇痛(transcutaneous spinal electroanalgesia,TSE)和安慰剂的疗效，所有这三种干预措施对疼痛和生活质量都呈现有益的影响，但没有证据表明TENS或TSE比安慰剂更有效；推测这可能是由于治疗引起的个人心理因素改善所致。

2.6 中医康复

中医传统康复对疼痛有独特治疗方式，针灸镇痛就是其中之一。

Bauml等[61]对一例47岁PPBCS女性患者进行针灸治疗，患者曾尝试多种镇痛药物均未取得满意效果，运动疗法也由于疼痛不能有效进行。取中府、膻中、乳根、食窦、大包、百会、合谷、三阴交、昆仑穴，得气后留针20～30 min，每周1次，共8周，数字分级评分显示，治疗前，患者报告平均痛感为5，长时间使用手臂后为10；3次治疗后，疼痛得到很大改善；8次治疗后，患者自述疼痛消失，仅胸部残余轻微不适。

3 总结和展望

PPBCS是乳腺癌术后常见并发症之一，目前已有多种治疗方法可供选择；各种治疗方法多以缓解疼痛为主要目标，并取得明显疗效。但手术导致的人体结构破坏不仅会造成疼痛，也会造成功能损害，影响患者生活质量，导致患者精神心理负担增加，进而加重疼痛，形成恶性循环。围术期患者的情绪障碍也会增加PPBCS发病风险，影响患者治疗和康复。因此，只关注疼痛的缓解是远远不够的，功能的恢复、提高以及患者的心理状况同样需要重视。

药物一直是临床治疗各类疼痛的最主要方式，应用广泛，药物治疗的副作用也一直困扰着医生和患者，恶心、呕吐等胃肠道反应，嗜睡，免疫抑制导致癌症复发等，都是药物治疗应用中必须面对的问题。康复作为一种新兴的疼痛治疗方式，没有药物的副作用，而且可以充分调动患者参与治疗积极性，不仅能够减轻疼痛，还可以改善患者肢体功能和精神心理症状，有着良好的应用和发展前景。然而康复治疗研究有许多不足之处，如样本量小、研究设计不够严谨等，需要后续进一步研究证实。

中医传统康复依托中医独特的理论体系，在临床疾病的康复中为许多患者带来福音。一项Meta分析表明，针灸、推拿、太极、气功、中医五行音乐疗法等中国传统康复手段可以减轻癌症患者的症状，并提高他们的生活质量[62]。但对PPBCS的治疗，目前检索到文献非常少。希望后续有更多的研究人员投入到这一方向。

对患者进行健康教育，普及乳腺癌患者术后常见症状，增强其就医意识，也是临床一项重要并应长期坚持的工作。临床工作者对乳腺癌治疗后的复发关注更多，而对其他影响患者生活质量的情况，如疼痛、上肢活动受限、淋巴水肿等关注度不够；患者也有相似观念，对于术后症状抱着“能忍则忍”的态度，很少主动就医，直到症状非常严重时才寻求治疗，而此时这些症状的缓解和控制变得更加困难。康复的早期介入可能是一种较好的解决方法。康复医学更关注患者功能情况，这有助于较早发现对患者生活质量有影响的症状并及时采取措施。

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