早产儿生后补充维生素A可预防支气管肺发育不良：基于6篇随机对照试验的Meta分析

陈丹丹 朱雪萍

随着医疗技术的不断发展，早产儿和极低出生体重儿(VLBWI)存活率不断提高，支气管肺发育不良(BPD)发病率随之上升，成为影响早产儿生存质量的重要因素之一[1]。BPD除损害早产儿的肺功能外，还可能导致远期体格和智力发育障碍。近年来，维生素A (VitA)在VLBWI和超低出生体重儿(ELBWI)中的使用越来越广泛，其安全性和防治早产儿BPD的有效性备受关注。国内一项研究探讨了早产儿 BPD 的发生率及多项危险因素，并未涉及VitA的使用[2]。国外关于VitA预防BPD的文献较多，结论不尽一致，目前国内外尚无VitA防治BPD的Meta分析。本文通过系统文献检索评价VitA防治早产儿BPD的有效性及安全性，旨在为BPD的临床防治提供参考依据。

1 方法

1.1 文献纳入标准 ①RCT；②研究对象：胎龄<37周的早产儿；③干预措施：试验组予VitA治疗(不区分剂量和疗程)，对照组予安慰剂治疗或不治疗；④至少包含一项本文设定的主要结局指标；⑤中文和英文文献。

1.2 文献排除标准 ①未明确说明是否随机分组和如何随机分组；②干预措施是否对给药方法施盲；③无本文主要结局指标的数据或数据不全；④综述、动物实验及成人文献。1.3 结局指标

1.3.1 主要结局指标 ①出院前BPD发生率(BPD诊断标准：出生后28 d或矫正胎龄36周时仍然需给氧，并伴有X线的特征性改变)；②出院前病死率。

1.3.2 次要结局指标 ①早产儿视网膜病变(ROP)、动脉导管未闭(PDA)和脑室内出血(IVH)发生率；②住院时间；③吸氧时间；④机械通气时间；⑤治疗中出现的不良反应。

1.4 文献检索策略 检索PubMed、EMBASE、Cochrane图书馆临床对照试验资料库、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国科技期刊数据库(维普)和万方数字化期刊全文数据库，并回溯参考文献。检索时间从建库至2017年10月1日。英文检索词：Bronchopulmonary Dysplasia, Chronic lung disease, vitamin A, randomized controlled trial；中文检索词：支气管肺发育不良、慢性肺疾病、维生素A、早产儿、随机对照试验。以PubMed为例，检索策略为：(((((("Pulmonary Disease, Chronic Obstructive"[Mesh]) OR (((((((((COPD[Title/Abstract]) OR Chronic Obstructive Pulmonary Disease[Title/Abstract]) OR COAD[Title/Abstract]) OR Chronic Obstructive Airway Disease[Title/Abstract]) OR Chronic Obstructive Lung Disease[Title/Abstract]) OR Airflow Obstruction, Chronic[Title/Abstract]) OR Airflow Obstructions, Chronic[Title/Abstract]) OR Chronic Airflow Obstructions[Title/Abstract]) OR Chronic Airflow Obstruction[Title/Abstract]))) OR (("Bronchopulmonary Dysplasia"[Mesh]) OR ((Dysplasia[Title/Abstract]) OR Bronchopulmonary[Title/Abstract])))) AND (("Vitamin A"[Mesh]) OR (((((((Aquasol A[Title/Abstract]) OR Retinol[Title/Abstract]) OR 3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-ol, (all-E)-Isomer[Title/Abstract]) OR All-Trans-Retinol[Title/Abstract]) OR All Trans Retinol[Title/Abstract]) OR Vitamin A1[Title/Abstract]) OR 11-cis-Retinol[Title/Abstract]))) AND (((( randomized Controlled trial[pt] OR controlled clinical trial [pt]OR randomized[tiab] OR placebo[tiab])))). 中文检索式以万方数据库为例：(支气管肺发育不良 OR 慢性肺疾病) AND 维生素A AND 早产儿 AND 随机对照试验。

1.5 文献筛选与资料提取 由陈丹丹和丁利独立进行文献筛选和数据提取，并进行交叉核对，有分歧时与朱雪萍共同讨论后决定。重复发表的文献，选择样本量较大、信息较全面的文献。提取资料：①题目、第一作者、发表年份、国家；②样本的纳入和排除标准、样本量、研究对象的基本特征；③具体干预措施；④结局指标。

1.6 纳入研究的偏倚风险评估 使用Cochrane手册5.3.0版[3]的偏倚风险评估工具评价。

1.7 统计学方法 采用Revman 5.3软件进行Meta分析。对纳入文献进行异质性检验，I2≤50时，采用固定效应模型合并；I2>50%，采用随机效应模型合并。计数资料以相对危险度(RR)及其95%CI分析，计量资料采用均数差(MD)及其95%CI分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索到文献262篇，最终6篇RCT[4～9]进入本文Meta分析，文献筛选流程见图1。6篇均为英文文献，共纳入1 170例患儿，均为生后<4 d、胎龄<32周、出生体重<1 500 g的VLBWI，纳入文献的基本特征见表1。3篇文献[7～9]中BPD定义为矫正胎龄36周时仍需吸氧，余3篇[4～6]中BPD定义为生后28 d仍需吸氧。给药方式除文献[6]为胃管给药，其余5篇均为肌肉注射给药。

图1 文献筛选流程图 表1 纳入文献的基本特征

注 T：试验组，C：对照组；im:肌注，gt:胃管；1)：体重500～750 g予1 500 IU, ～ 1 000 g予2 000 IU, ～1 250 g予2 500 IU，～1 500 g予3 000 IU；①BPD发生率、②病死率、③住院时间、④氧疗时间、⑤机械通气时间、⑥ROP、⑦PDA、⑧IVH

2.2 偏倚风险评估 表2显示，6篇RCT均采用随机分组并描述了随机序列的产生方法，均提及分配隐藏，均无结局数据缺失以及选择性报告结果，5篇[4～6,8,9]对实施者和患儿家长施盲，1篇文献对患儿家长施盲。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 BPD发生率 图2显示，6篇文献均报告了出院时BPD发生率，结果间异质性较小(I2=10%)，采用固定效应模型合并，试验组BPD发生率低于对照组[RR=0.84，95%CI：0.75～0.94]。

表2 纳入研究的偏倚风险评价

图2BPD发生率的Meta分析

2.3.2 病死率 图3显示，6篇均报告了出院时病死率，结果间异质性较小(I2=0)，采用固定效应模型合并，试验组和对照组出院时病死率差异无统计学意义(RR=1.04，95%CI:0.81～1.34)。

图3病死率的Meta分析

2.3.3 次要结局指标 表3显示，①2组ROP、PDA和IVH发生率差异均无统计学意义(P>0.05)； ②3篇文献报告了2组的住院、机械通气和吸氧时间，组间异质性较大(P<0.1)，采用随机效应模型合并，2组住院时间、机械通气时间和氧疗时间的差异均无统计学意义(P>0.05)；③3篇文献均未提及确定的住院标准及上/撤机标准，可能存在临床异质性，未进一步亚组分析。2组败血症发生率差异无统计学意义(P>0.05)，1篇文献[6]报告了呕吐及抽搐，未进行分层分析。

表3 两组次要结局指标比较

注 1)：MD(95%CI)

3 讨论

本文共纳入6项RCT[4～9]，经文献质量评价均为高质量，随机化充分，并实施了分配隐藏，主要结局指标出院前病死率和BPD发生率均为相对客观的指标，6项RCT同质性较好。

本文Meta分析结果表明，早产儿出生后补充VitA可显著减少BPD的发生，与相关综述[10,11]的结论一致；试验组和对照组住院期间病死率及ROP、PDA和IVH的发生率差异无统计学意义，住院时间、机械通气时间和氧疗时间差异无统计学意义。Naltner等[12]研究提示，VitA 通过 RA-RAR/RXR 途径及组织特异性甲状腺转录因子(TTF-1)等多种因子激活 SP-B mRNA 转录，增加 SP-B 表达。Chailley-Heu等[13]研究显示，VitA 缺乏可引起 SP-A、SP-B 及 SP-C mRNAs 含量减少，同时减少脂肪酸合成酶(FAS)基因表达，从而影响磷脂前体合成。VitA通过以上两条途径增加磷脂和肺表面活性蛋白质合成，促进肺表面活性物质合成，从而促进肺发育成熟。本文6项RCT中5项的VitA为肌注给药，1项为经胃管给药。Rush等[14]认为，肌肉注射比经肠内给药的血清VitA浓度高，因为早产儿消化系统发育不成熟、胃肠吸收不稳定，经肠内给药后VitA生物利用度下降。VitA是维持正常视觉功能必需的微量营养素[15]，有研究认为血浆中低VitA浓度与ROP的发生存在关联[16]，另有研究显示高剂量VitA可改善早产儿视网膜功能及降低早产儿ROP的发生[17]，本文Meta分析显示试验组和对照组ROP发生率差异无统计学意义。

随着临床VitA的使用，关于其不良反应的报道也不断出现，其最多见的是疼痛和败血症，因此，在关注VitA疗效性的同时，其在早产儿应用中的安全性也值得关注和探讨，Laughon等[10]研究显示，VitA可降低早产儿BPD的发生而无严重不良反应，但Chabra等[18]观察到接受VitA的患儿感染和败血症的发生率增加。本文6项RCT中2项未提及早产儿在使用VitA过程中出现的不良反应，3项[4,8,9]中提及败血症发生率差异无统计学意义，另1项[6]研究中出现了败血症、呕吐和抽搐，两组差异亦无统计学意义。由此可见，补充VitA用于预防早产儿 BPD 可能是安全的，有必要进一步验证。

早产和低出生体重是发生BPD的重要危险因素。出生体重501～750 g、～1 000 g、～1 250 g、～1 500 g的早产儿中BPD发生率分别为42%、25%、11%和5%[19]。另有研究报道，BPD患儿中出生体重1 250 g以下的占97%[20]。加拿大人新生儿协作网报道，胎龄<25周的存活婴儿，BPD发生率为28.1%，而出生胎龄29～32周婴儿，BPD发生率仅4%[21]。胎龄越小、出生体重越低，BPD的发生率越高。

本文目的旨在研究VitA对BPD的预防和治疗，但由于BPD在生后吸氧28 d或者纠正胎龄36周时才能明确诊断，诊断时间较晚，为了减少BPD的发生，重点仍在于预防，本文选取的早产儿均<4 d；纳入的6篇文献中研究对象的胎龄均<32周，出生体重均<1 500 g，未检索到胎龄>32周，出生体重>1 500 g的相关研究，可能与这一部分早产儿BPD发生率很低有关。

本文局限性：①国内外关于补充VitA防治早产儿BPD的高质量研究数量有限，特别是今年来相关文献不多；②可能存在灰色文献未被纳入；③未检索其他语种的RCT，存在纳入语种偏倚；④纳入研究少，无法分析发表偏倚；⑤本文纳入的6项RCT中VitA剂量为2 000～5 000 IU，由于文献偏少，无法分析VitA剂量与效应关系。

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