心房颤动与肺栓塞的关系及治疗

孙源君、Khalid Bin Waleed综述，夏云龙审校

血栓栓塞是心房颤动（房颤）最严重的并发症，但目前关注点多集中于体循环栓塞，即左心房血栓所致栓塞，包括缺血性卒中和周围动脉栓塞，而作为血栓栓塞里的重要疾病——肺栓塞（本文肺栓塞指肺血栓栓塞症）与房颤的关系却尚无确切结论。肺栓塞的栓子主要来源于下肢深静脉血栓，但对于房颤患者而言，颤动的右心房同样是血栓形成的高危部位，另外，肺栓塞由于其特异性的肺动脉高压，同样是房颤发生的危险因素，因此房颤与肺栓塞在一定程度上存在因果、果因的关系。治疗上，房颤和肺栓塞在抗栓方面存在相似性，但分别作为血栓的因（血栓高危疾病）和血栓的果（血栓栓塞事件），二者又有一定差异。

1　心房颤动与肺栓塞的因与果

1.1　心房颤动后肺栓塞

肺栓塞的年发生率约0.1%～0.15%[1]，且由于其可表现为无症状或直接致猝死而实际发生率更高。目前有部分研究表明肺栓塞与房颤存在一定关联，有学者对693例房颤患者进行尸检后发现，12.6%患者存在左心房血栓，7.5%患者存在右心房血栓，更具说服力的是肺栓塞的发生率为15.8%，但其中7.7%的患者未发现深静脉血栓，提示右心房血栓可能是栓子的重要来源[2]。另外，上世纪50年代即有临床中心观察了房颤与肺栓塞发生的关系，该中心对407例房颤患者随访长达8年时间，结果显示体循环栓塞发生率19.6%，肺栓塞发生率9.8%[3]；同样也有研究对二尖瓣狭窄患者进行了近20年的随访观察后显示，肺栓塞发生率接近10%，而发生肺栓塞的患者几乎都伴有房颤，可见房颤患者肺栓塞的发生率是明显升高的[4]。Kukla等[5]对1 006例急性肺栓塞患者研究发现，231例（24%）存在房颤，50例（5%）存在右心房血栓。另外，值得一提的是，有研究表明公认用于房颤卒中风险评估的CHA2DS2-VASc评分同样可用于房颤肺栓塞风险的预测，CHA2DS2-VASc评分每增加1分，肺栓塞风险增加22%[6]。房颤引起肺栓塞的原因可能包括以下几方面：（1）同左心房血栓形成类似，房颤时右心房血流同样形成湍流从而导致血液瘀滞（尤其右心耳），增加血栓风险；（2）房颤疾病本身会伴随机体高凝状态，同样构成了右心系统包括深静脉血栓形成的危险因素[7]；（3）心力衰竭（心衰）是肺栓塞的危险因素，而房颤与心衰在一定程度上互为因果，由此导致了房颤与肺栓塞存在一定的伴随关系；（4）极少数合并房间隔缺损的房颤患者，可能会发生左心房血栓脱落至右心而栓塞肺动脉[8]。

Cresti等[9]对805例房颤持续48小时以上的患者行经食道超声，发现左心房血栓发生率为10.3%，右心房血栓发生率为0.75%，但右心房血栓直径在12～35 mm（平均22 mm），一旦发生血栓脱落，会引起严重肺栓塞。另外其他报道同样显示右心房血栓发生率在0.4%～2.6%，左心房血栓发生率在6%～15%[10]。右心房血栓发生率虽然较低，但考虑到其可致肺栓塞的严重后果，同样需受到重视，对于持续48小时以上的房颤，转律前应常规检查左、右心房是否存在血栓，不应遗漏右心房。

1.2　肺栓塞后心房颤动

目前，关于肺栓塞后房颤的研究尚少。2014年，Hald等[11]研究显示肺栓塞后房颤发病率为2630人/（10万人·年），2016年Ng等[12]进行了迄今规模最大的关于肺栓塞后房颤发生率方面的临床研究，其对935例既往无房颤的急性肺栓塞患者随访观察（5.0±3.7）年，126例患者发生房颤，房颤发生平均时间在急性肺栓塞后（3.4±2.9）年，发病率为2 778人/（10万人·年），年龄校正后发生率为984人/（10万人·年）。另外，研究显示肺栓塞使男性房颤发病率升高9.5倍，女性升高9.3倍，多因素分析发现，急性肺栓塞后发生房颤的危险因素包括：年龄、心衰病史、糖尿病、睡眠呼吸暂停综合症及肺栓塞当天血钠浓度。理论上讲，肺栓塞引起房颤的可能机制是肺栓塞可导致右心室压力增加、扩张，诱发右心功能不全、心肌重构及电重构而引起房颤，另外，肺栓塞时肺通气-灌注不匹配引起缺氧同样可能导致房颤的发生[13]。

2　心房颤动合并肺栓塞的抗凝治疗

房颤作为血栓形成的高危疾病，肺栓塞作为血栓栓塞事件，二者的治疗均需以抗栓为主要策略。目前，各指南建议CHA2DS2-VASc评分2分以上的房颤患者均需要长期抗凝治疗以减少血栓发生风险，肺栓塞患者的抗凝治疗在于预防早期死亡和静脉血栓复发。房颤的抗凝治疗这里不再赘述，目前肺栓塞相关指南建议，急性肺栓塞抗凝标准疗程至少3个月，前5～10天建议应用胃肠外抗凝药物（如普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠），若选择口服抗凝药物，维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist anticoagulants, VKA）应与胃肠外抗凝药重叠数天，非维生素K拮抗剂抗凝药可直接口服，或于胃肠外抗凝药治疗1～2天后应用。部分患者需在抗凝3个月后再次进行评估，必要时延长抗凝时间[14]，但各指南未就房颤合并肺栓塞的治疗具体阐述。

2.1　维生素K拮抗剂

VKA以华法林为代表，作为抗凝药理的元老，一直是口服抗凝治疗的基石，广泛应用于各类血栓性疾病的抗凝治疗。研究发现，华法林可以使房颤患者卒中发生率下降64%，全因死亡率降低26%[15]，目前尚无华法林减少房颤患者肺栓塞风险的具体数值。肺栓塞患者应用华法林时与房颤类似，推荐起始剂量1～3 mg，国际标准化比值（international normalized ratio, INR）目标范围2～3。急性肺栓塞患者作为急性栓塞事件，为达到快速抗凝效果，应与普通肝素、低分子肝素或磺达肝癸钠重叠5天以上，INR达标持续2天以上后再单用华法林。

2.2　非维生素K拮抗剂抗凝药

非维生素K拮抗剂抗凝药中的直接凝血酶抑制剂（达比加群）和Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）较VKA具有起效快、半衰期短、药物间相互作用少及无需监测等优点。目前，关于房颤和肺栓塞的指南均已推荐可应用非维生素K拮抗剂抗凝药于上述两种疾病，若无禁忌，非维生素K拮抗剂抗凝药可代替VKA抗凝治疗。非维生素K拮抗剂抗凝药用于肺栓塞时与房颤不同的是利伐沙班和阿哌沙班在急性期治疗的前3周（利伐沙班，15 mg每日2次，3周后改为20 mg每日1次）或前7天（阿哌沙班，10 mg每日2次，7天后改为5mg每日2次）需增加口服剂量，而达比加群和依度沙班则需与肠道外抗凝药物重叠应用1～2天[16-18]。

2.3　合并房颤的肺栓塞溶栓治疗

肺栓塞不同于房颤的治疗关键在于溶栓治疗，溶栓可迅速溶解形成的血栓，恢复肺组织灌注，降低肺动脉压力。肺栓塞溶栓时间窗口为14天以内，研究发现，若36小时内行溶栓治疗，90%以上的患者可获益，其中以48小时以内溶栓效果最佳。但若患者因合并房颤而在已经应用口服抗凝药的状态下发生肺栓塞，溶栓的出血风险则会明显上升。应用直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂以及华法林治疗且国际标准化比值（INR）＞ 1.7属于溶栓禁忌。JAMA发表的一项研究发现，对于使用华法林但INR≤1.7的患者若发生急性缺血发作而进行组织纤维蛋白溶酶激活剂（tissue plasminogen activator, tPA）溶栓时并不增加出血风险[19]，该研究对入选接受静脉tPA治疗的23 437例成人患者，共1 802例（8%）行tPA溶栓治疗时已应用华法林（平均INR=1.2，四分位INR=1.07～1.4），校正基线因素后华法林治疗组和无华法林组患者的颅内出血率无明显差异（5.7% vs 4.6%，校正OR=1.01，95%可信区间：0.82～1.25），并且其他严重出血事件发生率（同为0.9%）、住院期间死亡率（11.4% vs 7.9%）同样无统计学差异。现行美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）相关指南也建议可以对应用华法林但治疗前3小时内 INR≤1.7的患者进行tPA溶栓治疗[20,21]。而欧洲指南却指出如果正在服用抗凝药物的患者，不论 INR 水平多少均不能进行溶栓治疗。并且JAMA报道的研究中存在一定不足，即大部分应用华法林且tPA溶栓患者的INR低于1.5，且研究结果总体显示INR较高的患者的颅内出血发生率稍高，因此对于房颤应用华法林的患者发生肺栓塞时，抗栓策略的制定需建立在全面评估的基础上，平衡肺栓塞严重程度和出血风险来决定是否进行溶栓。

3　结语

房颤与肺栓塞分别作为血栓高危疾病和血栓栓塞严重事件，在发生时存在一定关联，但无论孰因孰果，抗栓治疗仍旧是二者的治疗核心，对于同时合并房颤与肺栓塞的患者，尤其房颤患者突发急性肺栓塞，在溶栓及抗凝治疗时需注重个体化评估，权衡血栓与出血风险后果以实现临床最大获益。

[1] White RH. The epidemiology of venous thromboembolism[J].Circulation, 2003, 107(23 Suppl 1): 14-18.

[2] Aberg H. Atrial fibrillation. I. A study of atrial thrombosis and systemic embolism in a necropsy material[J]. Acta Med Scand, 1969,185(5): 373-379.

[3] Sawyer CG, Bolin LB, Stevens EL, et al. Atrial fibrillation: its etiology,treatment and association with embolization[J]. South Med J, 1958,51(1): 84-93.

[4] Rowe JC, Bland EF, Sprague HB, et al. The course of mitral stenosis without surgery: ten- and twenty-year perspectives[J]. Ann Intern Med, 1960, 52: 741-749.

[5] Kukla P, McIntyre WF, Koracevic G, et al. Relation of atrial fibrillation and right-sided cardiac thrombus to outcomes in patients with acute pulmonary embolism[J]. Am J Cardiol, 2015, 115: 825-830. DOI: 10.1016/j. amjcard. 2014. 12. 049.

[6]Saliba W, Rennert G. CHA2DS2-VASc score is directly associated with the risk of pulmonary embolism in patients with atrial fibrillation[J].Am J Med, 2014, 127(1): 45-52. DOI: 10. 1016/j. amjmed. 2013. 10.004.

[7] Lip GY. Does atrial fibrillation confer a hypercoagulable state?[J].Lacnet, 1995, 346: 1313-1314.

[8] Ishihara Y, Hara H, Saijo T, et al. Left atrial thrombus causing pulmonary embolism by passing through an atrial septal defect[J]. Circ J, 2002, 66(1): 109-110. DOI: 10. 1253/circj. 66. 109.

[9] Cresti A, García-Fernández MA, Miracapillo G, et al. Frequency and significance of right atrial appendage thrombi in patients with persistent atrial fibrillation or atrial flutter[J]. J Am Soc Echocardiogr,2014, 27(11): 1200-1207. DOI: 10. 1016/j. echo. 2014. 08. 008.

[10] Wazni OM, Tsao HM, Chen SA, et al. Cardiovascular imaging in the management of atrial fibrillation[J]. J Am Coll Cardiol, 2006, 48:2077-2084. DOI: 10. 1016/j. jacc. 2006. 06. 072.

[11] Hald EM, Enga KF, Løchen ML, et al. Venous thromboembolism increases the risk of atrial fibrillation: the Tromso study[J]. J Am Heart Assoc, 2014, 3(1): e000483. DOI: 10. 1161/JAHA. 113. 000483.

[12] Ng AC, Adikari D, Yuan D, et al. The Prevalence and incidence of atrial fibrillation in patients with acute pulmonary embolism[J]. PLoS One, 2016, 11(3): e0150448. DOI: 10. 1371/journal. pone. 0150448.

[13] Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillationexecutive summary: a report of the american college of cardiology/american heart association task force on practice guidelines and the european society of cardiology committee for practice guidelines[J].Circulation, 2006, 114: 700-752. DOI: 10/1161/CIRCULATIONAHA.106. 177031.

[14] Konstantinides S, Torbicki A, Angelli G, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism[J].Eur Heart J. 2014, 35(43): 3033-3069, 3069a-3069k. DOI: 10. 1093/eurheartj/ehu283.

[15] Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation[J]. Ann Intern Med, 2007, 146(12): 857-867. DOI: 10.7326/0003-4819-146-12-200706190-00007.

[16] Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation[J]. Europace, 2015, 17(10): 1467-1507. DOI: 10. 1093/europace/euv309.

[17] 中华医学会心血管病分会肺血管病学组. 急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识(2015)[J]. 中华心血管病杂志, 2016, 44(3): 197-211.DOI: 10. 3760/cma. j. issn. 0253-3758. 2016. 03. 005.

[18] 熊长明, 郑亚国, 何建国, 等. 2014版欧洲心脏病学会急性肺血栓栓塞症诊断治疗指南解读[J]. 中国循环杂志, 2014, 29(11): 864-866. DOI: 10. 3969/j. issn. 1000-3614. 2014. 11. 002.

[19] Xian Y, Liang L, Smith EE, et al. Risks of intracranial hemorrhage among patients with acute ischemic stroke receiving warfarin and treated with intravenous tissue plasminogen activator[J]. JAMA, 2012,307(24): 2600-2608. DOI: 10. 1001/jama. 2012. 6756.

[20] Adams HP Jr, del Zoppo G, Alberts MJ, et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists[J]. Stroke,2007, 38(5): 1655-1711. DOI: 10. 1161/STROKEAHA. 107. 181486.

[21] Del Zoppo GJ, Saver JL, Jauch EC, et al. Expansion of the time window for treatment of acute ischemic stroke with intravenous tissue plasminogen activator: a science advisory from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2009, 40(8):2945-2948. DOI: 10. 1161/STROKEAHA. 109. 192535.