胰升糖素不适当分泌增多在2型糖尿病发病中的作用

南 敏，李文慧

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科，北京 100730

2型糖尿病呈全球流行趋势，在发展中国家尤著。2016年《全球糖尿病报告》指出，2014年全球18岁以上人群中糖尿病患病数增至4.22亿，占全球总人口的8.5%[1]。近年我国流行病学调查表明，成人糖尿病患病率达9.7%～11.6%[2- 3]。胰岛素治疗已取得重大成效，但仍存在局限。近年来，越来越多的研究将目光投向胰升糖素，已证实胰升糖素不适当分泌增多在2型糖尿病发病中起着重要作用[4]。

胰升糖素不适当分泌增多是指胰升糖素在高血糖情况下仍能高水平分泌，不能被高血糖或其他调控物质有效抑制，过多的胰升糖素作用于肝细胞表面的胰升糖素受体(glucagon receptor，GCGR)，导致肝糖输出增多，血糖进一步升高。主要机制包括：胰升糖素分泌细胞α细胞增生，胰岛α细胞胰岛素抵抗，相应调控物质调定点发生改变等[5]。本文总结了胰升糖素不适当分泌增多在2型糖尿病发病机制及相应的降糖策略相关进展，以期对疾病诊治有更深刻的认识。

胰升糖素的基础分泌及调节

胰升糖素基础分泌胰岛α细胞(占胰岛体积20%)分泌胰升糖素，β细胞(占胰岛体积60%～70%)分泌胰岛素。正常情况下，人胰岛α细胞与β细胞以复杂方式紧密排列，胰岛素与胰升糖素通过旁分泌相互作用，维持血糖稳定[6]。胰升糖素是由29肽氨基酸组成的肽类激素，通过作用于肝细胞表面的GCGR促进肝糖异生与糖原分解，增加肝糖输出[7]。其分泌受营养、神经及其他激素调节，血糖是其中最重要的因素之一，血糖升高可抑制胰升糖素分泌，反之则促进胰升糖素分泌[8]。

胰升糖素分泌的非血糖调节因素根据作用效应，影响胰升糖素分泌的因素分为以下2类：(1)刺激分泌的物质，主要为氨基酸、脂肪酸、抑胃肽及自主神经系统等；(2)抑制分泌的物质，主要为胰岛素、生长抑素、胰多肽(pancreatic polypeptide,PP)及胰升糖素样肽- 1(glucagon-like peptide 1，GLP- 1)等[9]。胰升糖素分泌调节失衡，即促进分泌因素过剩，而抑制分泌的因素不足在糖尿病发病中占据重要作用。

刺激胰升糖素分泌的因素

氨基酸：可促进胰升糖素分泌的事实已在多项研究中被证实。Rocha等[10]在狗的实验中发现20种氨基酸中有17种氨基酸能促进胰升糖素分泌，其中天冬酰胺作用最明显，而Wewer Albrechtsen等[11]则发现在鼠类中精氨酸作用最明显。蛋白质摄入后以氨基酸的形式吸收，而人类进食不同种类蛋白均可促胰升糖素分泌，其中以鱼、大豆蛋白及蛋类作用明显，但蛋白质同时也具有降低升糖反应的作用，所以适量蛋白质摄入有益于健康。在2型糖尿病患者中，过量蛋白饮食可导致血中产生大量氨基酸，促进胰升糖素不适当分泌。此外，血中氨基酸可通过脱氨基作用转化为脂肪和糖类，过量脂肪和高糖毒性均可导致胰升糖素不适当分泌，进而恶化血糖控制[12]。

脂肪酸：多项研究发现，进食脂肪酸中饱和脂肪酸及n- 6脂肪酸，可通过改变基因表达促进炎症因子白细胞介素(interleukin，IL)- 6分泌[13- 15]。而IL- 6通过中枢、外周两种方式促进胰升糖素分泌，n- 3脂肪酸具有抑制IL- 6分泌的作用，对胰升糖素分泌作用不详。我们之前的一项研究发现，短期高脂饮食在引起血清游离脂肪酸显著增加的同时，也大幅度增加了2型糖尿病患者的空腹血浆胰升糖素水平，同时还观察到空腹血糖的显著升高和空腹胰岛素水平的升高趋势，提示高脂饮食使血糖升高可能也主要是通过胰升糖素升高这一途径实现[16]。有研究发现，高脂饮食与肥胖密切相关，在高脂饮食所致的肥胖患者中普遍存在胰升糖素过度分泌[14,17]。

抑胃肽：正常情况下，抑胃肽(gastric inhibitory peptide，GIP)进食后由小肠黏膜K细胞合成分泌，因其与GLP- 1均具有促胰岛素分泌作用，故二者均被称为肠促胰素。GIP同时具有促胰升糖素分泌作用。在健康个体中，GIP呈血糖依赖性促胰升糖素分泌，低血糖时促分泌作用明显，血糖升高时，促分泌作用减弱[19]。研究发现，2型糖尿病患者GIP肠促胰素作用减弱，血糖升高时，促胰升糖分泌作用未降低，导致胰升糖素不适当分泌增多[19- 21]。

肾上腺素：作为应激激素，由肾上腺髓质细胞分泌。Walker等[8]观察到肾上腺素可通过作用于胰岛α细胞表面肾上腺素受体，明显促进鼠类胰升糖素分泌。Jones等[22]研究显示，儿茶酚胺类激素亦可促进人胰升糖素分泌，这可能为应激性高血糖的重要机制。在2型糖尿病患者中，肾上腺素通过作用于胰岛α细胞表面的胰升糖素受体，促进胰升糖素分泌增多。在发热、重症疾患及其他各种应急状态时，这种作用更为明显，进而增加肝糖输出，促进血糖水平升高。

抑制胰升糖素分泌的物质

胰岛素：胰岛素可通过旁分泌方式抑制胰升糖素分泌，该分泌的调节作用具血糖依赖性：血糖升高时，胰岛素分泌增多，对胰升糖素的抑制作用加强；血糖降低时，胰岛素分泌减少，抑制作用减弱。Elliott等[23]提出胰岛素可通过直接或与Zn离子共同激活α细胞表面ATP-K通道，降低胞内 cAMP水平，抑制胰升糖素分泌。Almaça 等[24]研究认为，在人类这一机制是通过β细胞产生并释放5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)实现的。Kawamori等[25]观察到敲除活体鼠α细胞表面的胰岛素受体后，既往正常血糖鼠会表现出胰升糖素升高，血糖升高现象。且在敲除α细胞表面胰岛素受体的高胰岛素-低血糖模型鼠中可看到较正常鼠更明显的胰升糖素分泌。上述研究均证实胰岛素对胰升糖素分泌具有抑制作用。但在2型糖尿病患者中，这一抑制作用减弱，可能与α细胞存在胰岛素抵抗及α细胞增生，且胰岛素本身分泌不足等机制有关[26- 27]。

生长抑素：生长抑素是由神经细胞及胰岛δ细胞分泌的肽类激素，对多种激素分泌具有抑制作用，生长抑素可抑制胰腺胰岛素及胰升糖素的分泌[28]。Yoshimoto等[29]研究发现，生长抑素对狗、鼠及人类的胰升糖素分泌均起到抑制作用，主要机制是通过与α细胞表面生长抑素受体(somatostatin receptors，SSTRs)结合，激活受体G蛋白偶联K通道，降低胞内cAMP/PKA，减少胰升糖素分泌。目前认为生长抑素对胰升糖素的抑制作用较胰岛素更为明显，且这种抑制作用主要发生在高血糖，主要机制为胰岛α细胞与β细胞的表面受体亚型不同，且α细胞表面受体更为敏感[30- 31]。

GLP- 1：进食后由肠道L细胞合成分泌的肽类激素，半衰期短，可被血液中二肽基肽酶4(dipeptidyI peptidase 4，DPP- 4)降解失去活性，呈葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌及抑制胰升糖素分泌作用，且体内外均抑制胰升糖素分泌，在调节糖代谢方面发挥重要作用[32- 33]。Calanna等[34]研究发现，2型糖尿病患者GLP- 1分泌并未受到明显影响，而其作用效应降低，不利于血糖控制。

胰升糖素不适当分泌增多在2型糖尿病发病中的作用

正常人在多种因素调节下，维持血糖稳定。而2型糖尿病患者除了存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足外，更重要的原因为胰升糖素不适当分泌增多，其病理机制主要包括胰岛α细胞增生，α细胞胰岛素抵抗及控制胰升糖素分泌的调节因素失衡，导致空腹及餐后血糖难于控制。

胰岛α细胞表面胰岛素受体抵抗及细胞增生研究表明，2型糖尿病患者空腹及餐前血糖水平升高主要与肝糖输出增加相关，而胰升糖素是影响肝糖输出的重要激素。胰升糖素自胰岛α细胞分泌后，释放入门静脉，浓度较外周高，作用于肝细胞表面的胰升糖素受体，促进糖原合成及糖异生。有研究显示，胰升糖素分泌增加时肝糖输出明显增加[35]。胰岛α细胞表面存在胰岛素受体，2型糖尿病患者α细胞胰岛素抵抗及α细胞增生在胰升糖素不适当分泌增多，继而在肝糖输出增加方面发挥重要作用[26- 27]。Chakravarthy 等[36]研究发现，长时间持续胰升糖素不适当分泌增多时肝糖输出更加明显，不利于空腹及餐前血糖控制。

胰升糖素分泌抑制不足正常情况下，体内存在多种抑制胰升糖素分泌的物质，包括胰岛素、生长抑素、GLP- 1等，尤其胰岛素通过旁分泌作用直接抑制α细胞分泌。但在2型糖尿病患者中，胰岛β细胞功能障碍，胰岛素抵抗，胰岛素分泌减少，导致胰岛素对胰升糖素分泌的直接抑制作用减弱[37]。此外生理分泌的GLP- 1作用时间非常短暂，持续2～3 min即可被降解，2型糖尿病患者GLP- 1对胰岛细胞的作用效应减弱，部分新发糖尿病患者血GLP- 1分泌峰值降低，上述均导致GLP- 1不能充分抑制胰升糖素的分泌，餐后血糖升高[38]。

各种促胰升糖素分泌因素存在氨基酸、脂肪酸、GIP、肾上腺素等多种物质均可促进胰升糖素分泌。高脂饮食及相关肥胖致血中脂肪酸水平升高[14，16- 17]，高蛋白饮食导致血中氨基酸水平升高[39]，压力应激时肾上腺素、皮质醇过多分泌[40]，均可通过不同机制促进胰升糖素分泌，升高空腹及餐后血糖。另外，糖尿病患者进餐后GIP分泌增多，或外源性注入GIP均促进胰升糖素过度分泌。有研究发现，2型糖尿病患者胰岛α细胞功能异常，对各种促胰升糖素分泌的因素敏感性升高，均恶化血糖控制[41- 42]。

胰升糖素作为治疗靶点在临床中的应用

以往研究认为，治疗糖尿病相关药物作用机制主要为改善胰岛素抵抗、促进胰岛素分泌。而目前许多研究表明，包括传统及新型药物，均可通过不同机制抑制胰升糖素不适当分泌，进而改善血糖控制，这也为进一步理解和探索糖尿病治疗提供了依据。

传统药物对胰升糖素分泌的影响

二甲双胍：二甲双胍主要通过抑制肝糖输出发挥降糖作用，作为目前公认的一线降糖治疗药物，其机制并未完全明确。胰升糖素可通过与肝细胞表面的受体结合，激活蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)途径，增加细胞内cAMP浓度，发挥增加肝糖输出的作用，目前未观察到二甲双胍对胰升糖素分泌有直接抑制作用，但二甲双胍通过降低胰高血糖素依赖的cAMP生成，抑制胰升糖素下游信号传导，达到降糖作用[43- 44]。反过来，高胰升糖素血症削弱二甲双胍的降糖作用。

磺脲类：通过作用于β细胞表面ATP依赖K通道发挥，促进胰岛素分泌发挥降糖作用。有研究认为，磺脲类降糖药通过促进胰岛素分泌，间接抑制胰升糖素分泌[45- 46]。而胰岛素严重缺乏时，格列苯脲/瑞格列奈反而促进胰升糖素分泌，具体机制仍未明确。Ahrén等[47]研究发现，列苯脲联合二甲双胍治疗2年的2型糖尿病患者，后胰升糖素水平较二甲双胍单药治疗时升高，这可能也提示在严重胰岛素缺乏时，磺脲类降糖药效果欠佳。

葡萄糖酐酶抑制剂：如阿卡波糖及伏格列波糖可通过延缓餐后血糖在小肠近端的吸收，增加营养物质在小肠远端的吸收，这一效应促使远端小肠GLP- 1分泌增加，在单药及联合用药中均存在。通过增加循环中GLP- 1水平，达到抑制胰升糖素分泌，降低血糖作用[48]。

噻唑烷二酮类：Kratzner等[49]研究发现，罗格列酮通过基因转录方式抑制胰升糖素分泌，而Tostes等[50]则并未观察到罗格列酮改变胰升糖素水平。

胰岛素：强化胰岛素治疗或胰岛素泵均可降低胰升糖素分泌，但皮下注射胰岛素达到上述作用所需的胰岛素量较多，存在低血糖风险，而胰岛素过量使用对胰升糖素的降低作用减弱[51- 52]。

新型药物对胰升糖素分泌的影响

GLP- 1类似物及DPP- 4抑制剂：前者主要是模拟GLP- 1在人体内的作用，后者则主要是通过抑制GLP- 1在血液中的降解，提高血及组织中GLP- 1的浓度发挥作用，二者均具有血糖依赖性肠促胰素及抑制胰升糖素分泌的作用，且低血糖风险低，近年来被广泛用于临床，品种较多，包括利拉鲁肽、利格列汀、西格列汀、维格列汀、沙格列汀等，但目前亦发现该类药物存在增加胰腺炎发生率及增加心血管事件风险的问题，因此治疗需要更多经验[53]。

GCGR拮抗剂：包括LY2402091、本甲脒衍生物等。胰升糖素特异性抗体及生长抑素类似物在降低胰升糖素方面的作用逐渐被认识，且研究取得一定成效，其中GCGR拮抗剂作为近年来研究热点，主要机制为通过与肝脏表面GCGR结合，抑制胰升糖素与特异性受体相结合，降低胰升糖素的作用，从而降低肝糖输出，主要降低空腹血糖，且降糖作用呈剂量依赖性。目前已知LGD- 6972在Ⅰb期临床试验中取得成效，其他GCGR拮抗剂目前亦均未用于临床，其安全性和有效性需进一步探索[54]。

胰淀素类似物：普兰林肽用于治疗1型和2型糖尿病，对血糖的调节主要是通过延缓肠道排空和抑制胰升糖素发挥作用，尤其餐后胰升糖素，减少餐后血糖，可单用或联合其他降糖药[55]。

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂：钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitor，SGLT- 2i)是一种新型的口服降糖药，通过降低肾糖阈，增加尿糖排出，减少糖的重吸收，达到降糖目的。研究发现，SGLT- 2i对胰升糖素分泌具有刺激作用，可能限制其降糖效果，具体机制有待进一步探索[56]。

综上，随着近年来对糖尿病治疗认识的深入，胰升糖素不适当分泌增多在2型糖尿病发病中的作用日渐被重视，本文从胰升糖素分泌调节物质在生理及病理状态下的影响入手，逐步分析了各种调节因素异常在胰升糖素不适当分泌及糖尿病发病中的重要作用，供临床决策参考。在此基础上总结了多种传统及新型降糖药不仅在影响胰岛素方面，更重要是在抑制胰升糖素不适当分泌方面的作用机制，为更好地通过合理使用各类药物控制血糖，从而更好地达到延缓糖尿病并发症的目的提供一些理论依据。部分新型以胰升糖素为治疗靶点的药物的疗效及安全性仍需进一步探索和研究。

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