对比剂肾病的中西医防治新进展❋

赵 凯，高巧营，高 晟

(1. 天津市南开医院心血管内科, 天津 300100； 2. 天津市南开医院中西医结合急腹症研究所, 天津 300100)

随着心脏介入诊疗技术的应用增多，血管内对比剂应用与日俱增，对比剂肾病(CIN)的发生也逐年增加，并已成为继肾灌注不足及肾毒性药物治疗之后的第三大导致院内急性肾衰的原因[1]。目前以血管内应用对比剂3 d内出现血Scr水平升高>44.2 μmol/L或比基础值升高超过25%作为CIN的诊断标准，其他CIN早期诊断指标包括尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白、肾损伤分子-1、白介素-18。最新研究发现，血浆微小的RNA可早期诊断CIN[2]。CIN的总发生率在0.6%～2.3%之间，但在特定高危人群中可高达40%。目前西医及中医都在积极开展防治CIN的相关研究，以期减少CIN的发病率，本文就CIN的中西医防治最新进展予以综述。

1 CIN的西医认识

1.1 西医发病机制

目前CIN的发病机制较为复杂且尚不明确，可能主要与以下几点相关：一是血流动力学的变化及对比剂渗透压黏滞度。注射对比剂后，血管首先扩张继而收缩，导致肾脏入球小动脉收缩，使肾小球内压下降，肾小球滤过率下降。对比剂高渗透压使红细胞可变性下降，导致红细胞瘀积于肾血管内，增加血液黏滞度，使肾血流量下降，引起肾髓质缺血缺氧，对比剂的渗透毒性是CIN发生的重要因素[3]。二是对比剂对肾脏的直接毒性作用。对比剂的直接毒性可导致渗透性利尿和肾性贫血，加重尿酸沉积和T-H蛋白堵塞肾小管，加剧组织损伤。对比剂可导致细胞能量耗竭，细胞凋亡，钙离子紊乱和小管细胞极性变化[4]；三是氧化应激。对比剂可使肾脏活性氧类产生增多，氧化应激增强，引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白变性、DNA 损害等，直接导致细胞组织损伤。活性氧可作为细胞内第二信使，活化许多信号传导通路，介导细胞损伤，也参与对比剂所致的肾血管收缩[5]；四是血管活性物质。注射对比剂后，内皮素、一氧化氮、前列腺素等舒缩因子的合成释放障碍，导致平衡破坏引起CIN[6]；五是细胞凋亡。对比剂可使促凋亡基因bax升高，抑制凋亡基因bcl-2下降，研究发现Akt/mTOR/P70S6K和MAPK信号传导通路参与CIN的发生发展[7]；六是管球反馈。对比剂可直接作用于肾脏近曲小管，抑制肾细胞增殖，引起线粒体功能和线粒体膜变化，细胞外腺苷浓度升高，肾小管细胞质的空泡变性[8]。

1.2 危险因素

欧洲泌尿放射学学会建议中，CIN危险因素包括基础肾功能不全、少盐和脱水、充血性心力衰竭、贫血、年龄>70岁、糖尿病、合用肾毒性药物、高渗透压以及大量应用对比剂等[9]。最新研究发现，红细胞分布宽度是PCI术后发生CIN的预测因子[10]。危险因素具有累加效应，危险因素越多越容易发生CIN。

1.3 西医治疗

首先对患者进行基础肾功能的评估及监测，其次停用肾毒性药物，然后在术前6～12 h至术后12-24 h给予水化治疗。其他可能有效的药物治疗包括他汀类、N-乙酰半胱氨酸、普罗布考、曲美他嗪、前列地尔、腺苷拮抗剂(氨茶碱)、小剂量多巴胺、非诺多泮、钙离子拮抗剂、心房利钠肽、山莨菪碱、L-精氨酸、维生素C、维生素E、别嘌呤醇等[11-15]。目前指南不推荐对CIN高危患者采用预防性血液透析或血液滤过方式清除对比剂。

2 CIN的中医认识

CIN在中医学并无相应病名，但由于其主要表现为急性肾衰竭，可出现少尿、无尿等症，因此属于“癃闭、关格、溺毒”等范畴，而对比剂属于“药毒、外邪”等范畴。对比剂这种外来毒邪侵入人体后，影响人体正常的气血运行，导致气血运行不畅，因而引起液的瘀积和黏稠，血液运行速度减慢，从而出现肾小管滤过率下降、肾小球灌注减少、肌酐清除率下降等症状。因此从中医的角度分析，对比剂作为邪毒久羁化热、壅滞中焦脾胃，能使其升清降浊之能下降，水道不通而发为水肿；或毒邪内蕴、气不化水、肾关不开，则小便不通发为关格。

分析本病的特点，不外乎毒、瘀、虚。毒指湿热浊毒、火毒、药毒等，湿热浊毒、火毒、药毒未能及时清解消散、内归脏腑，使中焦脾胃不能运化水湿，失其升清降浊之能，使肺不能通调水道而小便不利。瘀指瘀血，瘀血阻滞膀胱尿道之间使尿道不通，故出现小便点滴而下或尿如细线甚至阻塞不通等。虚指正气亏虚，主要是肾气亏虚、阳不化气、气虚无力行水，导致水湿下聚发为水肿。CIN患者因素体体虚，气虚无力布化津液、无力行血，形成湿瘀等病理产物，又复受“对比剂”毒邪入侵无力抵御，湿、瘀、毒相互搏结致气血运行逆乱，脏腑功能失调，三焦气化失司，水液输布紊乱，最终出现“癃闭、关格”等症状，属本虚标实之证。本病涉及肺、脾、肾、三焦等脏腑，以邪实为主，同时兼有肾气不足。治疗可采用清热解毒、活血化瘀、补肾益气等途径加快对比剂这一外来毒邪的排泄，减少其对人体的损害[16-18]。

3 CIN的中医防治方法

对比剂为外来之邪，因此CIN总的中医治疗原则为“扶正祛邪”，增强其抗邪和康复能力，祛除邪气，消除病邪的侵害。应根据其病机不同，采用不同的治法与方药。针对正气亏虚者可给予金匮肾气丸加减以温肾助阳，化气行水；瘀血为主者可以活血化瘀为主要治则，达到血行则水行的目的；以湿热浊毒为主者，可以宣肺解毒、利湿消肿为主。

3.1 中成药对CIN防治的相关临床研究

3.1.1 冬虫夏草 冬虫夏草为麦角菌科真菌冬虫夏草菌，其味甘性温，归肾、肺二经，具有补肺平喘、益肾壮阳、益气生精、止血化痰的作用。冬虫夏草能起到补肾之功效并具有以下特点：一是肾阴阳兼补，使人体阴平阳秘、精神乃治、补肾填精；二是补益精血提供肾阴阳的动力源泉；三是肺肾同补，肺肾二者“金水相生”，肺之宣发肃降及肾之蒸腾水气，使水津的输布有常，水道通调。研究显示，冬虫夏草能通过上调肾缺血再灌注大鼠肾组织bcl-2水平，下调bax的水平，减少肾小管上皮细胞的凋亡而发挥肾保护作用[19]。正气不足是CIN发病的前提和基础。肾为脏腑阴阳之本、生命之源，肾气亏虚无力运行则影响各个脏腑的生理功能，导致三焦气化受阻、决渎失司发为本病。因此，未病先防、固护正气、补肾益其根本是防治本病的关键环节。研究显示，冬虫夏草可预防冠心病和糖尿病肾功能不全患者介入术后CIN的发生，其中医机制是冬虫夏草能起到补气、滋补肾脏之功效，进一步纠正CIN患者的本虚[20-21]。

3.1.2 制大黄-川芎 龚学忠等[22]将CIN中医病因病机关键归纳为“毒为先导、毒瘀互结”，并拟定了“解毒化瘀”的中医治法和制大黄-川芎组成药对进行相关研究。方中的大黄具有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经的功效；川芎中有效生物碱川芎嗪对肾动脉有一定的扩张作用，增加肾脏血流量，起到显著改善肾功能效果。动物实验显示，制大黄-川芎可以抑制p38 MAPK 信号通路的活化，还可通过抑制 caspase-3 来抑制肾小管上皮细胞凋亡，进而保护CIN大鼠肾功能[23]。

3.1.3 尿毒清颗粒 尿毒清颗粒主要成分有黄芪、党参、何首乌、大黄、白术、茯苓、车前子、半夏、川芎、丹参等药物。方中黄芪、党参健脾益气，何首乌补益肾精，大黄通腑泄浊，茯苓、白术、车前子除湿利尿、标本兼治，具有健脾利湿、通腑降浊、活血化瘀的功效。研究显示，注射对比剂的患者服用尿毒清颗粒后，可以降低动脉内使用对比剂后3 d内血清肌酐的最高值和CIN的发病率，表明尿毒清颗粒对于CIN有一定的防治作用[24]。

3.1.4 丹红注射液 丹红注射液是以丹参、红花为主要成分提取的复方制剂，其中主要有效成分为丹酚酸、丹参酮、红花黄色素等。丹红可通过减轻氧自由基产生、加速自由基清除及降低患者C反应蛋白水平发挥对肾脏的保护作用。研究显示，在水化基础上，加用丹红注射液可显著降低动脉内使用对比剂后CIN的发病率[25]。

3.1.5 肾康注射液 中药制剂肾康注射液主要组方是大黄、黄芪、丹参、红花，功能与主治包括降逆泄浊、益气活血、通腑利湿。研究结果发现，肾康注射液干预治疗可以明显抑制造影剂使用后肌酐、尿素氮、血清胱抑素C、肾损伤分子-1等肾功能指标的上升，或明显促进上述肾功能指标的回落。相关性分析提示，肾康注射液干预治疗与CIN的发生率呈负相关，而回归分析提示肾康注射液干预治疗可以降低 25% CIN的发生[26]。

3.1.6 红花黄色素注射液 红花黄色素注射液通过降低血管紧张素Ⅱ含量，调节循环和局部血管的舒缩平衡，维持肾血流量和水盐代谢稳定，拮抗肾纤维化。红花黄色素还可改善血液的高凝状态，纠正肾小球内循环障碍，提高内生肌酐清除率，促进对比剂的排泄，减少CIN的发生。研究结果显示，红花黄色素干预可以降低动脉内使用对比剂后3 d内血清肌酐、胱抑素C水平和CIN的发病率[27]。

3.2 中医外治法防治CIN经验

近年来，中医外治法以其价廉、便捷、治疗效果好等优势脱颖而出，主要包括中药灌肠、药浴、足浴、针灸、穴位贴敷等，有效地延缓了慢性肾衰竭的发生发展。尽管目前并没有直接针对CIN的中医外治法报道，但由于CIN患者多存在肾血管强烈收缩、肾小球灌注减少等改变，并且会有肌酐清除率降低、出现蛋白尿等症状，因此中医外治法可以从改善肾脏血液循环和减少蛋白尿等方面入手[28]。

3.2.1 针灸治疗 针灸疗法通过针刺穴位，达到调理气血、平衡阴阳、扶正祛邪、增强免疫力的作用。于浩[29]通过选取足阳明胃经和足太阳膀胱经等穴位进行针刺，同时重灸关元、足三里、三阴交、气海等穴位以助阳化气、消除水肿，提高人体免疫功能。通过对32例慢性肾炎患者进行上述治疗，结果表明针灸可明显降低蛋白尿。吴平路等[30]在常规治疗基础上加用行气利水针刺法治疗肾小球肾炎蛋白尿。取穴肩髃、曲池、合谷、内关、足三里、阴陵泉、脾俞、肾俞、水分、三阴交随症加减，针刺得气后施以补泻手法。其中足三里透刺阴陵泉，肾俞、水分针后加灸，每1～2 d治疗1次。上述治疗方法均 4周 1个疗程，共治疗3个疗程。其中肩髃、曲池、合谷调肺气，通调水道；足三里、阴陵泉、脾俞健脾利湿、运化传输；肾俞针后加灸，助肾之气化；配水分针后加灸加强利水渗湿；内关调三焦之气机，三阴交补脾肾之不足，诸穴相配共奏行气利水之功，从而更好地降低尿蛋白。运用针刺疗法治疗CIN相比于药物治疗具有一定优势，应在临床多开展相关研究，以评价其疗效。

3.2.2 药浴疗法 药浴疗法具有开泄腠理、发汗散邪、疏畅经络等功效。一般选用麻黄、桂枝、防风、花椒、细辛、红花等辛散走表、开泄腠理之品，煎汤进行全身洗浴或浴足。此即内病外治，开腠理以散邪气，亦即《内经》“开鬼门”之法。洗浴方组成：熟地黄30 g,肉桂10 g,附子15 g,黄芪30 g,桃仁20 g,泽泻15 g,生姜10 g,木瓜30 g,牛膝30 g,通天草20 g。治疗肾功能不全患者，通过皮肤与中药液的物质交换能达到清除毒素、减轻病症、降低血中毒素浓度的作用[31]。

3.2.3 穴位敷贴疗法 马晓伟等[32]应用利湿化瘀降浊方(生大黄6 g，红花3 g，冰片1 g)涌泉穴敷贴，可以改善患者的临床症状和肾功能，提高肾小球的血流灌注，减少肾小球内压力，进而促进体内毒素的排出，减缓肾衰竭的进展。

3.2.4 灌肠疗法 中药灌肠即中药结肠透析疗法，是利用结肠黏膜的生物半透膜特性，根据病情选用中药(大黄、牡蛎、蒲公英、红花、黄连、六月雪等)水煎取液，在适宜温度下保留灌肠 30 min以上，达到通腑泄浊、荡涤三焦壅塞之邪气的功能，以促进毒素从大便排出的方法[33]。

3.3 中药茶疗

玉米须味甘、无毒、性平，归肾、肝二经，具有平肝利胆、利尿消肿之功效，其利尿排毒之功有助于促进代谢产物尽快排出体外，减轻对肾脏的毒性。研究表明[34]，玉米须水提物能降低糖尿病大鼠血糖、肾指数、血清尿素氮、血肌酐和24 h尿蛋白的水平，下调肾病大鼠肾组织中TGF-β1的表达，调节细胞外基质的生成和降解，从而减轻糖尿病肾病大鼠肾脏的病理损害，发挥其肾脏保护作用。因此在防治CIN方面，可以选用玉米须等药物水煎泡茶。

4 结语

关于CIN的防治，临床上主要以西医为主，中医的防治方法运用较少。针对CIN中医有其自身的防治方法，但尚处于起步阶段。目前中医药在冠脉介入术后CIN的防治研究中取得了一定的疗效，因此今后要运用多种中西医结合手段综合防治CIN，不仅注重完善各种中医方法的临床疗效评估，还应积极开展中医外治法预防CIN的临床研究。未来还需要我们进一步研究，明确CIN的发病机理，找到更加有效的防治措施。

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