急性坏死性脑病的临床特征及预后

甘颖妍 麦坚凝 曾意茹 吴汶霖

急性坏死性脑病是一种罕见的且病情快速进展的急性重症脑病。1995年Mizuguchi等人发现并根据其临床病理特点命名为急性坏死性脑病(acute necrotizing encephalopathy,ANE)［1］。其好发于亚裔人群, 以日本和中国台湾地区报道较多［2］, 我国报道病例较少, 很多儿科医师认识不足。且该病病死率高, 预后差, 如能早期诊断和治疗, 对预后的改善有很大的意义。本文将从2015~2017年本院收治的9例ANE患儿临床、影像学表现等特点进行阐述, 以便提高对该病的认识, 早期进行诊断及治疗。现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2015~2017年本院收治的9例ANE患儿作为研究对象, 且本研究经患儿家属同意并签署知情同意书, 病例符合Mizuguchi等提出的ANE诊断标准［1］：①病毒所致发热疾病后出现急性脑病, 伴有意识和惊厥状态迅速恶化；②脑脊液蛋白明显增加但不伴细胞增加；③神经系统影像学在以下区域：双侧丘脑、脑室周围白质、脑干上段、小脑有对称性、多灶性病灶而其他区域无病灶；④血转氨酶升高而不伴有高血氨；⑤并排除缺氧缺血性脑病、代谢性脑病及中毒性脑病等。

1. 2 方法 分析患儿的人口学因素、起病方式、临床特征、辅助检查及治疗、转归。

2 结果

2. 1 一般资料特点 本研究共纳入9例ANE患儿, 年龄1~13岁, 中位年龄4岁, 其中3~5岁年龄段患儿较多。在性别上, 女7例, 男2例。9例患儿均无急性脑病的家族史及类似病史。发病月份在2~8月, 多集中发生在3~5月。

2. 2 临床特征 9例(100.0%)患儿均有发热现象, 持续时间1~10 d, 中位持续时间3 d, 热峰(39±1)℃。8例(88.9%)伴有反复惊厥, 且惊厥为脑病的首发表现。9例(100.0%)均在病程早期出现昏迷, 多数在发病第3天, 最快在发病24 h出现昏迷。格拉斯哥昏迷评分法(GCS)评分在3~13分, 平均GCS评分(6.7±3.0)分。其他表现如5例(55.6%)呕吐、1例(11.1%)腹泻、1例(11.1%)肝大、1例(11.1%)颈抵抗、2例(22.2%)瞳孔缩小、4例(44.4%)去皮层状态、5例(55.6%)浅反射减弱及7例(77.8%)巴彬斯基(Babinski)征阳性。

2. 3 脑脊液检测、脑电图及头颅影像学特征 脑脊液检查发现8例(88.9%)出现蛋白升高(微量蛋白＞0.45 g/L), 2例(22.2%)出现脑脊液压力＞200 mm H2O。9例(100.0%)脑电图均呈现慢波背景。头颅MRI病变部分呈双侧对称分布, 较常累积双侧丘脑(9例, 100.0%)、大脑白质(8例, 88.9%)、基底节区(5例, 55.6%), 脑干(4例, 44.4%)、小脑(4例, 44.4%)、大脑皮层(1例, 11.1%)亦可见受累, 而脊髓未见受累。6例死亡患儿中4例出现基底节豆状核受累, 而3例存活患儿中1例出现豆状核受累。另外死亡患儿MRI受累区域数目较存活患儿多。病变性质9例(100.0%)均可见水肿病变, 包括血管性、间质及细胞内水肿, 还可见2例(22.2%)出血性病灶。有2例患儿完善磁共振波谱(MRS)检查, 均有乳酸峰升高,提示无氧代谢及坏死显著增加, 还有1例患儿MRS示胆碱峰略上升, 提示神经元髓鞘脱失及胶质增生。

2. 4 其他实验室检查 在病原学检查中, 所有患儿均进行了病原咽拭子DNA检测(包括流感A+B型、肠道病毒、单纯疱疹、肺炎支原体、衣原体、腺病毒、合胞病毒)。其中3例(33.3%)流感病毒B、2例(22.2%)肺炎支原体及1例(11.1%)单纯疱疹感染, 以流感病毒B常见, 另外也有3例(33.3%)患儿病原学检查无异常。入院行血生化检查, 6例(66.7%)出现肝酶升高, 有4例(44.4%)低白蛋白(＜40 g/L), 有1例(11.1%)乳酸升高。9例(100.0%)血浆氨基酸、血酰基肉碱、尿气相色谱-质谱分析(gas chromatography-mass spectrometer, GC/MS)检查未见异常。血炎症指标检查, 8例(88.9%)血降钙素原明显升高。5例(55.6%)完善外周血淋巴细胞计数检查, 其中4例(80.0%)出现NKT细胞计数下降且其血降钙素原明显升高, 而其他类别淋巴细胞计数正常。

2. 5 治疗及预后 治疗上, 所有患儿均予以甘露醇及3%氯化钠交替降颅压, 流感病毒B感染患儿予磷酸奥司他韦抗病毒, 单纯疱疹病毒感染患儿予阿昔洛韦, 支原体感染患儿予阿奇霉素, 但人免疫球蛋白和糖皮质激素治疗上差别很大。8例(88.9%)患儿予人免疫球蛋白或甲强龙治疗, 而1例(11.1%)患儿未予免疫球蛋白或甲强龙治疗。人免疫球蛋白治疗量分别为0.5~2.0 g/(kg·d), 使用1~2 d；5例患儿予甲强龙10 mg/(kg·d)冲击治疗, 启动时间在入院第2~20天, 另有3例患儿分别在入院的第2、5、20天分别予2 mg/(kg·d)、5 mg/(kg·d)、20 mg/(kg·d)甲强龙治疗。本研究中有6例(66.7%)死亡, 死亡时间在入院的5~15 d(在病程的1~3周)。3例(33.3%)存活患儿均有严重的后遗症, mRS评分4~5分。

3 讨论

在以往文献报道中, ANE以儿童多见, 尤以婴幼儿为主,发病无明显性别差异［1,3-5］。本文报道的ANE患儿以学龄前儿童常见, 且女孩明显多于男孩。发病季节集中在3~5月,与我国南方流感的发病高峰时间一致。前驱感染以流感病毒A型及人疱疹病毒6型(HHV-6)常见, 近年来发现新型流感病毒A型(H1N1)、博卡病毒、肠道病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒A9、轮状病毒、新型呼肠病毒(MRVTou05)亦与ANE相关［6-9］。而本文报道的9例ANE患儿前驱感染以流感病毒B和支原体感染感染常见, 另有3例未查到相关前驱感染病原。因此在今后的诊疗过程中, 对于疑诊ANE患儿应完善全面的病原学检查, 拟尽早制定治疗方案。

90%ANE患儿会出现发热和上呼吸道感染等前驱症状,发热以高热为主, 且退热难。可能与诱发大量炎症因子白介素(IL)-6相关。本文报道的ANE患儿临床特点均有发热,反复惊厥, 且快速发展成昏迷状态。体查为去皮层状态、腱反射亢进、浅反射减弱及babinskin征阳性, 少数有肝大,这些表现与以往报道一致［1,3-5］。实验室检验结果提示低蛋白血症, 肝酶和肌酸激酶升高, 脑脊液蛋白升高, 这些特点同以往报道病例相似。另外作者还发现, 4例患儿出现血降钙素原的明显升高和NKT细胞计数不同程度的降低。降钙素原升高与细菌性感染或者炎症所致严重急性脏器损伤相关［10-12］。但本文所报道的血降钙素明显升高的患儿并无明显的细菌感染表现及细菌性病原学异常, 其数值升高考虑可能是与细胞因子风暴及炎症损失相关, 两者的关系还有待更进一步的探讨。

神经影像学检查对称性多灶性脑损害是本病主要特征,尤其MRI检查是诊断该病的重要手段。病变部位白质及灰质均可受累, 主要分布在丘脑(100.0%)、上脑干被盖、侧脑室周围白质和小脑髓质, 偶见脊髓受累。本研究中MRI病变部分均累积双侧丘脑, 半数以上患儿大脑白质和基底节区受累, 较往病例报道多, 且6例死亡患儿中4例出现豆状核受累, 而仅有1例出现脑干受累, 少于以往病例报道［1］。除传统MRI平扫+增强检查, 目前新型影像技术在ANE中应用：①MRS。有研究报道［13］ANE 患儿MRS 检查中脂质-乳酸复合峰和谷氨酸/谷氨酰胺复合峰可倒置, 或短暂出现该2种峰。但有一些ANE患儿MRS检查未发现谷氨酸/谷氨酰胺复合峰, 表明可能严重ANE才会出现该峰, 该峰可作为ANE预后评价的预测指标。本文2例患儿MRS检查, 均有乳酸峰升高, 提示无氧代谢及坏死显著增加, 还有1例患儿MRS示胆碱峰略上升, 提示神经元髓鞘脱失及胶质增生。这2例患儿预后均较差, 和上述文献报道一致, 故若有条件应完善MRS检查。②弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)。使用DTI的轴向和径向扩散系数改变观察ANE白纸纤维束的受损程度来判断临床预后, 也可以有助于与其他疾病的鉴别。

本文报道ANE患儿脑电图均呈现慢波背景, 但未见爆发性脑电波活动, 考虑可能ANE导致全脑细胞功能受损所致。诊断ANE时需与以下疾病鉴别：①瑞氏综合征(RS)。该疾病为严重的脑水肿, 且伴有肝大、肝酶升高、高血氨、低血糖和血乳酸明显升高。而ANE在脑部的病灶呈现多发对称性病变, 病变性质不局限于水肿性病变。且常不伴有肝大、高血氨、低血糖和血乳酸升高。神经影像学检查及多次血氨、乳酸、血糖的检测有助于更准确的鉴别。②Leigh综合征。该疾病临床表现多样, 肌肉或皮肤活检成纤维细胞,提示线粒体内氧化磷酸化受累。另外Leigh综合征与基因突变相关, 可以通过检测相关基因或肌活检确诊。

在治疗上, ANE患儿大多数前驱感染为流感病毒, 抗流感病毒药物奥司他韦对于＞1岁儿童治疗和预防是安全的,且出现流感症状48 h和96 h给药均有效［14］。抗流感病毒治疗可以缩短病程, 改善体温及减少并发症。根据多数文献报道, 现在一线治疗是人免疫球蛋白和糖皮质激素免疫治疗。人免疫球蛋白2 g/kg分2~5 d用, 而糖皮质激素多用甲强龙30 mg/(kg·d)冲击治疗3~5 d后逐渐减量［5,15］。另辅以降颅压、低体温等对症支持治疗［15］。本文6例患儿在院期间死亡, 存活患儿3例, 但均有严重的后遗症, mRS评分4~5分,明显高于以往病例报道中的30%的死亡率［3］。

ANE虽为罕见疾病, 但病情进展快, 且致死率致残率高。因此在临床中对于发热后快速出现抽搐及意识改变甚至昏迷的患儿, 应考虑到此疾病的可能, 尽早完善头颅影像学等检查。早期诊断、积极治疗, 改善患儿预后。