白介素- 6在银屑病中的研究进展

王文明，晋红中

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院皮肤科，北京 100730

ActaAcadMedSin，2018,40(2)：284-288

白介素- 6 (interleukin- 6，IL- 6)为一种多功能细胞因子[1]，在免疫反应、造血、急性期反应及炎症中发挥重要作用，其表达增加在多种炎症性及肿瘤性疾病，包括类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化、克罗恩病、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤及多发性骨髓瘤等的发生发展中发挥重要作用[2]。IL- 6受体的激活可通过多条信号通路对细胞的增殖、分化、凋亡等多种生理过程产生影响[3]，因此，IL- 6在多种疾病中被认为是一个很好的分子标志和治疗靶点[4]。

IL- 6的生理功能

1986年，IL- 6作为一种可刺激B淋巴细胞分泌IgG的因子被发现，为一种相对分子质量为26 000的磷酸化糖蛋白，编码IL- 6的基因位于染色体7p15-p21，共5 kb，包括4个内含子与5个外显子[5]。IL- 6可被多种免疫细胞，如B淋巴细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、肥大细胞等及非淋巴细胞，如成纤维细胞、内皮细胞、角质形成细胞、肾小球系膜细胞及肿瘤细胞分泌[6]。IL- 6的生成增加是很多刺激的共同特征，包括紫外线、辐射、活性氧、微生物、病毒及其他种类的促炎因子[7]。

IL- 6为一种肝细胞刺激因子，具有较强的热源性，可刺激急性期反应的发生；在造血过程中，IL- 6可协调IL- 3促进原始细胞集落的形成，并可诱导巨噬细胞和巨核细胞的分化[8]；IL- 6为一种正向生长调节因子，与粒细胞集落刺激因子、粒细胞- 巨噬细胞集落刺激因子、IL- 1及IL- 3共同刺激骨髓细胞的增殖和分化；IL- 6还参与到间充质血管细胞的募集、血管生成及血管内皮生成因子的产生[9]。IL- 6可通过诱导IL- 2的生成与信号传导与转录激活因子(signal transducer and activator transcription，STAT)- 3的激活，从而调控静息T淋巴细胞的增殖；可通过转录因子CCAAT增强子结合蛋白促进Th2类细胞因子的生成[10]；此外，IL- 6在Treg细胞与Th17细胞效应之间的平衡发挥重要作用，IL- 6可与肿瘤坏死因子-β协同促进Th17细胞的产生，并且抑制Treg细胞的分化，从而导致促炎环境的产生；IL- 6在炎症组织中，发挥促进IL- 17分泌细胞数量增加的作用，并可调节急性炎症反应[11]。

IL- 6的信号转导

IL- 6通过一个较为独特的受体途径进行信号传导，包括胞外部分和胞内部分。胞外部分为一种细胞表面Ι型受体复合物，包括配体结合糖蛋白IL- 6Ra(又名CD126)与信号转导糖蛋白gp130(又名CD130)[12]，目前已知IL- 6受体主要有两种类型，一种是低亲和力的膜型IL- 6受体，与gp130形成复合物之后，可与IL- 6结合，从而启动细胞内信号转导；另一种为可溶性IL- 6受体，在与IL- 6结合后，与gp130的β链相结合，进而启动细胞内信号转导[9]。虽然gp130在各种细胞中广泛表达，但是在正常情况下，IL- 6R只表达于特定类型细胞，如T细胞、B细胞、肝细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞中，因此在正常情况下，膜型IL- 6受体接受的信号只能在上述细胞种类中发挥作用[13]；可溶性IL- 6受体的产生存在两条途径，一条途径是去整合素金属蛋白酶(ADAM10与ADAM17)水解膜结合型IL- 6R产生，另一条途径是由mRNA选择性剪接生成，可以在一些表面只有gp130的细胞(如神经细胞、平滑肌细胞、内皮细胞)中发挥信号转导作用[14]。胞内部分主要通过3条信号传导通路发挥作用。第一，JAK家族在IL- 6的胞内信号转导部分发挥重要作用，JAK激酶家族的活化可活化STAT- 3，STAT- 3的磷酸化可导致二聚体的形成，从而从胞膜易位至细胞核，完成IL- 6-JAK-STAT- 3信号转导过程，在细胞生长、分化中发挥重要作用[15]；第二，IL- 6也可激活Ras蛋白，Ras蛋白的活化可导致促细胞分裂剂激活性蛋白激酶的磷酸化，使其丝/苏氨酸激酶活性增加，从而在细胞生长、急性期蛋白合成及免疫球蛋白合成中发挥作用[16]；第三，IL- 6也可通过磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B信号途径发挥作用，激活的丝苏氨酸蛋白激酶可磷酸化下游靶分子，从而在细胞生长增殖中发挥作用[17]。

IL- 6与银屑病

银屑病为一种由免疫介导的慢性炎症性皮肤疾病，特征性皮损是境界清楚、上附银白色鳞屑的红色斑块。研究表明细胞因子的异常在银屑病的发生发展中发挥重要作用，主要包括两方面：(1)促炎因子，如IL- 2、IL- 6、IL- 8、IL- 12、干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α，在银屑病皮损组织及血清中均处于高表达状态，被认为在皮损的发生、发展及复发中发挥重要作用；(2)抗炎因子，如IL- 1、IL- 4、IL- 10，在银屑病患者中的低表达，同样参与到银屑病的发生发展中。目前，靶向肿瘤坏死因子-α、IL12/23、IL- 17、IL- 22、IL- 23、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的药物已应用于临床或者已进入临床试验[18]。

IL-6在银屑病中的表达多种细胞参与到银屑病的发生发展中，包括T淋巴细胞、抗原提呈细胞、中性粒细胞、角质形成细胞。银屑病的特征之一为Th1淋巴细胞浸润，并且Th17细胞发挥重要作用[19]。在银屑病皮损出，IL- 6主要由树突状细胞与内皮细胞分泌，Goodman等[20]研究显示，由树突状细胞及内皮细胞分泌的IL- 6可导致具有免疫抑制作用的调节性T细胞的逃逸，并且IL- 6可阻断肿瘤坏死因子-β诱导的Foxp3表达，而Foxp3为调节性T细胞的标志分子。在银屑病皮损中，树突状细胞、内皮细胞、巨噬细胞及IL- 17分泌细胞通常同时高表达IL- 6，因此IL- 6可通过导致Treg细胞与Th17细胞之间的平衡紊乱，从而促进银屑病的发生发展[20]。

在银屑病患者皮损中，IL- 6在mRNA与蛋白水平均有升高，其作用主要包括两方面：(1)促进角质形成细胞的增殖；(2)促进IL- 17分泌细胞的分化，并同时抑制Treg细胞的分化。银屑病患者皮损处真皮层细胞体外培养发现释放较高水平的IL- 6，并且免疫组织化学显示皮损处IL- 6染色阳性细胞增多[20]。在一项关于巴西斑块型银屑病的研究中发现，IL- 6在银屑病患者血清中表达显著上升，但是未发现IL- 6与银屑病面积与严重程度指数评分、疾病活动性相关[21]。另外血管生成是银屑病发生发展的重要步骤，低氧诱导因子1α为一个关键的低氧诱导因子，并且在银屑病皮损中，低氧诱导因子1α mRNA及蛋白质水平均升高，研究表明IL- 6表达水平与低氧诱导因子1α紧密相关[22]。

IL-6与银屑病的治疗银屑病在治疗上有一整套的局部和系统性方法。疾病慢性的特征决定在治疗上应采取长期的手段，避免短期、剧烈的治疗方法。樊超等[23]研究表明，银屑病患者血清中IL- 6水平显著升高，银屑病皮损中IL- 6 mRNA水平也显著高于正常对照组，并且在他克莫司治疗后，患者血清中IL- 6水平显著下降，但仍高于正常对照组。王忠永等[24]研究发现，阿维A治疗银屑病后，IL- 6的水平显著下降。Lo等[25]研究发现，在银屑病患者中，银屑病面积与严重程度指数评分的下降程度与光疗前患者血清中IL- 6水平相关，并且光疗前血清中IL- 6水平较高的银屑病患者对光疗较敏感，即血清IL- 6的水平与光疗敏感性相关。另一项研究表明，在寻常型银屑病患者中，血清IL- 6水平与银屑病面积与严重程度指数评分显著相关，并且在接受英夫利昔单抗和阿达木单抗治疗后，患者血清中IL- 6水平显著下降；对于关节型银屑病患者，在 基于C反应蛋白计算的28关节疾病活动指数<2.3组中，血清IL- 6水平较低[26]。因此IL- 6在评价银屑病患者疾病活动性及联合生物治疗的反应性中是一个很好的预测标志。

IL-6基因多态性与银屑病IL- 6基因启动子区域已被证实存在50种单核苷酸多态性，其中IL- 6- 174G/C位置的单核苷酸多态性可参与基因转录调控，调节IL- 6的表达水平。以往研究表明IL- 6- 174G/C的多态性与系统性红斑狼疮、神经母细胞瘤、肾炎等相关[27]，在一项关于IL- 6- 174G/C的多态性与银屑病发生风险相关的Meta分析中，显示IL- 6- 174G/C的多态性可使银屑病发生风险增高[27]。另一项研究表明IL- 6- 174G/C与银屑病的发生风险相关，但是与局部治疗或局部治疗加窄谱中波紫外线治疗反应性无关[28- 29]。

IL-6与银屑病相关的血栓形成银屑病患者皮损中IL- 6水平显著升高，而在人类动脉粥样硬化中，IL- 6受体表达相对增加。髓样相关蛋白14基因敲除小鼠的血栓闭塞时间延长；KC-Tie2小鼠为一种较为成熟的小鼠银屑病模型，其中血管生成素受体Tie2在KC细胞中异位性表达，在组织学、细胞学及分子学方面均可模拟银屑病表型。在该模型中存在角质形成细胞增殖、分化异常，并且血管生成素、炎症性T细胞、树突状细胞、巨噬细胞及IL23/IL-17信号通路的激活，最重要的是该小鼠模型中髓样相关蛋白14在银屑病样皮损及血清中表达增加，并且具有血栓形成倾向。研究表明在该模型中，髓样相关蛋白14的敲除并不能改善血栓形成及炎症反应，并且可能是与IL- 23、IL- 6的水平升高相关[30]。在KC-Tie2小鼠中敲除IL- 6，可改善血栓形成倾向，并伴随着循环单个核细胞、中性粒细胞、血小板水平的下降，但不能抑制炎症反应；而拮抗IL- 23的作用可改善该模型的炎症反应，但不能延长血栓形成时间[30]，因此，IL- 6在银屑病样炎症反应导致的血栓形成中发挥重要作用[30]。另外，在银屑病合并代谢综合征患者中IL- 6的水平显著高于单纯银屑病患者[31]。

综上，IL- 6已被证实在银屑病的发生发展中发挥重要作用，并且在银屑病患者接受治疗后出现下降。关于肿瘤坏死因子-α、IL- 23及IL- 17抑制剂作为银屑病治疗手段的研究已取得进展，但是关于IL- 6抑制剂作为银屑病的治疗手段的研究尚未取得进展。因此，IL- 6在银屑病中的具体作用机制仍需要进一步探索，针对IL- 6可否作为银屑病治疗的靶点也需深入研究。

[1] Romano M，Sironi M，Toniatti C，et al. Role of IL- 6 and its soluble receptor in induction of chemokines and leukocyte recruitment[J]. Immunity，1997，6(3)：315- 325.

[2] Ishihara K，Hirano T. IL- 6 in autoimmune disease and chronic inflammatory proliferative disease[J]. Cytokine Growth Factor Rev，2002，13(4- 5)：357- 368.

[3] Neurath MF，Finotto S. IL-6 signaling in autoimmunity，chronic inflammation and inflammation-associated cancer[J]. Cytokine Growth Factor Rev，2011，22(2)：83- 89. DOI：10.1016/j.cytogfr.2011.02.003.

[4] Rossi JF，Lu ZY，Jourdan M，et al. Interleukin- 6 as a therapeutic target [J]. Clin Cancer Res，2015，21(6)：1248- 1257. DOI：10.1158/1078- 0432.CCR- 14- 2291.

[5] Ataie-Kachoie P，Pourgholami MH，Morris DL. Inhibition of the IL- 6 signaling pathway：a strategy to combat chronic inflammatory diseases and cancer[J]. Cytokine Growth Factor Rev，2013，24(2)：163- 173. DOI：10.1016/j.cytogfr.2012.09.001.

[6] Naka T，Nishimoto N，Kishimoto T. The paradigm of IL- 6：from basic science to medicine[J]. Arthritis Res，2002，4 (Suppl 3)：S233- S242. DOI：10.1186/ar565.

[7] Rincon M.Interleukin- 6：from an inflammatory marker to a target for inflammatory diseases[J]. Trends Immunol，2012，33(11)：571- 577. DOI：10.1016/j.it.2012.07.003.

[8] Kishimoto T. Interleukin- 6：discovery of a pleiotropic cytokine[J]. Int Immunol，2006，8(Suppl 2)：S2. DOI：10.1186/ar1916.

[9] Garbers C，Hermanns HM，Schaper F，et al. Plasticity and cross-talk of interleukin 6-type cytokines[J]. Cytokine Growth Factor Rev，2012，23(3)：85- 97. DOI：10.1016/j.cytogfr.2012.04.001.

[10] Tartour E，Pere H，Maillere B，et al. Angiogenesis and immunity：a bidirectional link potentially relevant for the monitoring of antiangiogenic therapy and the development of novel therapeutic combination with immunotherapy[J]. Cancer Metastasis Rev，2011，30(1)：83-95. DOI：10.1007/s10555- 011- 9281- 4.

[11] Ogura H，Murakami M，Okuyama Y，et al. Interleukin- 17 promotes autoimmunity by triggering a positive-feedback loop via interleukin- 6 induction[J]. Immunity，2008，29(4)：628- 636. DOI：10.1016/j.immuni.2008.07.018.

[12] Rose-John S. IL- 6 trans-signaling via the soluble IL- 6 receptor：importance for the pro-inflammatory activities of IL- 6[J].Int J Biol Sci，2012，8(9)：1237- 1247. DOI：10.7150/ijbs.4989.

[13] Chalaris A，Garbers C，Rabe B，et al. The soluble interleukin 6 receptor：generation and role in inflammation and cancer[J]. Eur J Cell Biol，2011，90(6- 7)：484- 494. DOI：10.1016/j.ejcb.2010.10.007.

[14] Smith AJ，Humphries SE. Cytokine and cytokine receptor gene polymorphisms and their functionality[J]. Cytokine Growth Factor Rev，2009，20(1)：43- 59. DOI：10.1016/j.cytogfr.2008.11.006.

[15] Fang D，Kong LY，Cai J，et al. Interleukin- 6-mediated functional upregulation of TRPV1 receptors in dorsal root ganglion neurons through the activation of JAK/PI3K signaling pathway：roles in the development of bone cancer pain in a rat model[J]. Pain，2015，156(6)：1124-1144. DOI：10.1097/j.pain.0000000000000158.

[16] Ogasawara J，Kitadate K，Nishioka H，et al. Oligonol，an oligomerized lychee fruit-derived polyphenol，activates the Ras/Raf- 1/MEK1/2 cascade independent of the IL- 6 signaling pathway in rat primary adipocytes[J]. Biochem Biophys Res Commun，2010，402(3)：554-559. DOI：10.1016/j.bbrc.2010.10.082.

[17] Chien CM，Lin KL，Su JC，et al. Naphtho[1，2-b]furan- 4，5-dione induces apoptosis of oral squamous cell carcinoma：involvement of EGF receptor/PI3K/Akt signaling pathway[J]. Eur J Pharmacol，2010，636(1- 3)：52- 58. DOI：10.1016/j.ejphar.2010.03.030.

[18] Baliwag J，Barnes DH，Johnston A. Cytokines in psoriasis[J]. Cytokine，2015，73(2)：342- 350. DOI：10.1016/j.cyto.2014.12.014.

[19] Saggini A，Chimenti S，Chiricozzi A. IL- 6 as a druggable target in psoriasis：focus on pustular variants[J]. J Immunol Res，2014，2014：964069. DOI：10.1155/2014/964069.

[20] Goodman WA，Levine AD，Massari JV，et al. IL- 6 signaling in psoriasis prevents immune suppression by regulatory T cells[J]. J Immunol，2009，183(5)：3170- 3176. DOI：10.4049/jimmunol.0803721.

[21] de Oliveira PS，Cardoso PR，Lima EV，et al. IL- 17A，IL- 22，IL- 6，and IL- 21 serum levels in plaque-type psoriasis in Brazilian patients[J]. Mediators Inflamm，2015，2015：819149. DOI：10.1155/2015/819149.

[22] Vasilopoulos Y，Sourli F，Zafiriou E，et al. High serum levels of HIF- 1alpha in psoriatic patients correlate with an over-expression of IL- 6[J]. Cytokine，2013，62(1)：38- 39. DOI：10.1016/j.cyto.2013.02.029.

[23] 樊超，向华国，陈宏翔，等. 红斑型银屑病患者他克莫司治疗前后IL- 17A、IL- 22、IL- 6的变化分析[J]. 医学分子生物学杂志，2016，13(5)：276- 280.

[24] 王忠永，邱会芬，韩兆东，等. 阿维 A 对银屑病患者外周血 Th17/Treg 细胞及相关细胞因子表达影响研究[J]. 中国临床医师杂志，2013，11(7)：9984- 9987.

[25] Lo YH，Torii K，Saito C，et al. Serum IL- 22 correlates with psoriatic severity and serum IL- 6 correlates with susceptibility to phototherapy[J]. J Dermatol Sci，2010，58(3)：225- 227. DOI：10.1016/j.jdermsci.2010.03.018.

[26] Muramatsu S，Kubo R，Nishida E，et al. Serum interleukin-6 levels in response to biologic treatment in patients with psoriasis[J]. Mod Rheumatol，2017，27(1)：137- 141. DOI：10.3109/14397595.2016.1174328.

[27] Nie G，Xie CL，Cao YJ，et al. Meta- analysis of IL- 6- 174G/C polymorphism and psoriasis risk[J]. Genet Mol Res，2016，15(2)：gmr8255. DOI：10.4238/gmr.15028255.

[28] Baran W，Szepietowski JC，Mazur G，et al. IL- 6 and IL- 10 promoter gene polymorphisms in psoriasis vulgaris[J]. Acta Derm Venereol，2008，88(2)：113- 116. DOI：10.2340/00015555- 0427.

[29] Bialecka M，Ostasz R，Kurzawski M，et al. IL6- 174G>C polymorphism is associated with an increased risk of psoriasis but not response to treatment[J]. Exp Dermatol，2015，24(2)：146- 147. DOI：10.1111/exd.12577.

[30] Wang Y，Golden JB，Fritz Y，et al. Interleukin 6 regulates psoriasiform inflammation-associated thrombosis[J]. JCI Insight，2016，1(20)：e89384. DOI：10.1172/jci.insight.89384.

[31] 史雅琼，马建伟，庞晓文，等. 银屑病合并代谢综合征患者血 hs-CRP、IL- 6 水平及理化指标变化的意义[J]. 解放军医药杂志，2015，27(9)：21- 23.