发热伴肺部阴影患者初治失败影响因素研究进展

锐 利 赵国厚 袁开芬 范敏娟 查郁研 沈双玉 杨晓蕾

发热伴肺部阴影患者，尤其是初次入院者，入院初期往往缺乏相关辅助检查资料或资料不全，明确病因需要一定时间，由此可见，此类患者初始治疗主要依赖经验，正确的初始治疗方案能减少患者达到临床稳定的时间、缩短住院时间、降低住院费用。为提高发热伴肺部阴影初治成功率，现围绕发热伴肺部阴影患者初治失败定义及影响因素研究进展作一综述。

1.发热伴肺部阴影初治失败的定义

当前国内外学者的研究多集中于引起发热伴肺部阴影症状的具体疾病，如社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)、嗜酸性粒细胞肺炎等，而对发热伴肺部阴影这一类患者治疗经验的总结、探讨较少，目前发热伴肺部阴影初治失败没有统一的定义，本文结合临床治疗经验，参考《中国成人CAP诊断和治疗指南(2016版)》，定义初治失败为初治后患者症状无改善，或初治一度改善又恶化，病情进展，初始治疗后72小时评估病情，治疗72小时后体温无下降或体温下降后又升高、呼吸道症状无改善或一度改善又恶化，或治疗72小时内症状加重更改治疗方案为初治失败[1]。

2.发热伴肺部阴影初治失败影响因素

参考国内外关于引起发热伴肺部阴影的感染性及非感染性疾病治疗经验相关文献，推测可能导致发热伴肺部阴影初治失败的影响因素有病因、年龄、吸烟史、基础疾病、常规实验室检查结果、影像学表现、初治方案等，但上述因素是否造成发热伴肺部阴影初治失败尚需进一步研究。

2.1 病因 能否首先鉴别发热伴肺部阴影病因对初治是否成功至关重要，发热伴肺部阴影可由多种感染性和非感染性疾病引起，引起发热伴肺部阴影常见的感染性疾病有肺炎、肺脓肿、肺结核、支气管扩张合并感染等[2]，非感染性疾病包括肺栓塞、肺癌、放射性肺炎、间质性肺疾病、结节病、结缔组织疾病、肉芽肿性血管炎、药物引起的肺疾病、过敏性肺炎、嗜酸性粒细胞性肺炎等[3]。有发热(80%肺炎患者可见)、呼吸道症状的患者影像学检查发现浸润，结合病史、查体、临床症状和影像学通常考虑肺炎，予抗感染治疗，然而根据患者病史、体格检查和影像学诊断肺炎的准确性值得怀疑，类似的临床特征可见于肺栓塞、吸入、血管炎、肺不张、异物、脓毒性栓塞或充血性心力衰竭等，影像学可能在症状出现后72小时才显示，慢性影像学改变可能被误诊为急性，三分之一的患者可能会误诊[4]。临床上非感染性疾病引起发热伴肺部阴影起初多被误诊为肺炎，往往经初治无效甚至长时间抗感染治疗无效才考虑非感染疾病[5]。

2.2 年龄 老年患者往往基础疾病多，基础健康状态较差，且部分老年患者临床表现不典型，容易误诊。此外，准确判断病情严重程度是制定初治方案的重要环节，关系到是否采用相关强化支持措施。然而，对于临床医生来说，确定老年患者的病情严重程度是一项挑战，许多老年患者合并相关并发症和其他影响基础健康的因素，不能通过常规的病情严重程度评分系统来评估，如评价CAP严重程度的CURB-65，CRB-65(C：意识障碍，U：尿素氮，R：呼吸频率，B：血压，65：年龄)和肺炎严重指数等，对于老年患者，除了评估疾病的严重程度外，还应考虑到功能状态，建议结合日常生活活动能力量表(Barthel指数)评估病情严重程度[6]，提高初治成功率。

2.3 吸烟史 烟草烟雾诱导肺部的促炎症反应，由肺泡巨噬细胞、嗜中性粒细胞和呼吸道上皮细胞介导，同时也会损害由肺泡巨噬细胞、上皮细胞、自然杀伤细胞和树突细胞产生的先天防御机制，吸烟引发炎症的风险增加，在肺功能正常的吸烟者中，可能是上皮炎症和腺体增生导致慢性支气管炎症状，炎症会增加感染的风险，免疫力的下降会导致气道损伤[7]。此外，吸烟还是导致肺癌、心脑血管疾病、2型糖尿病等疾病的风险因素[8]，对肌体的这些影响可能增加发热伴肺部阴影患者初治难度。近期吸烟史者可能突发急性嗜酸性粒细胞性肺炎，表现为突然发热、呼吸困难、双肺弥漫性浸润[9]，若未能早期识别此类患者病因，初治可能失败。

2.4 基础疾病 基础疾病的数量和种类可能会影响发热伴肺部阴影患者初治失败率。一方面，某些基础疾病，如糖尿病、哮喘、肝功能不全等可增加感染风险，Helby等[10]历时23年随访105519名普通人发现哮喘可能是造成普通人群感染的一个重要危险因素，确切机制目前还不清楚。Li等[11]研究发现肝细胞可通过产生Lipocalin-2来限制全身细菌感染。另一方面，多种基础疾病之间可相互影响，治疗难度加大，例如近年研究发现，炎症在心血管疾病(如心肌梗死、中风)发展中有促进作用，包括CAP、流感和人类免疫缺陷病毒在内的各种感染，以及风湿性关节炎等慢性炎症，都被证明与急性心血管疾病的发病率和死亡率有关[12]。Crepald等[13]研究3920例风湿性关节炎患者基础疾病对疾病活动的影响发现，在评估疾病活动时，不仅要考虑基础疾病数量，还要考虑伴随疾病的类型，心血管疾病尤其与疾病活动密切相关，与糖尿病和高脂血症有着复杂的关系。

2.5 常规实验室检查结果 可能影响发热伴肺部阴影患者初治疗效的实验室检查结果有感染相关指标、贫血、低钠血症、低蛋白血症、血糖、血沉等，下面主要分析前三者以供参考。

2.5.1 感染相关指标：感染越重，初治失败可能性越高。降钙素原(procalcitonin，PCT)是降钙素的前体，在感染条件下几乎全部释放，PCT最初用于鉴别细菌感染和指导经验性抗感染，亦被证明是预测CAP患者预后不良的工具[14]。c反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是一种由肝脏产生的非特异性炎症标志物，炎症反应可使血清和血浆中CRP浓度升高[15]。Kim等[14]研究发现，与CRP相比，PCT与肺炎严重程度有较高的正相关关系，入院时低CRP水平与短期死亡率的阴性预测值有关，血清PCT水平是短期死亡率的可靠单一预测指标，其表现与肺炎严重程度量表和“传统”死亡率预测评分系统相似，因此可作为短期死亡率的预测指标，PCT和(或)CRP的纳入可以显著提高临床风险评分。

2.5.2 贫血：贫血是潜在的营养不良或并发症的标志，可增加罹患肺炎和因肺炎住院的风险，亦可增加肺炎的严重程度和预后不良风险[16]。Reade等[17]研究发现，贫血在住院治疗的CAP患者中很常见，不但可见于严重、有贫血危险因素的人，而且可见于症状轻、没有贫血危险因素的人，当中度至重度贫血时，贫血的发展与患者90天死亡率的增加独立相关。

2.5.3 低钠血症：低钠血症是一种常见的电解质紊乱，在住院患者中比例高达25%～30%，危重患者发病率甚至更高，低钠血症已被证明是评估住院患者危重患者严重程度的危险因素[18]。Müller等[18]收集610例患者(64.4%男性，中位数66岁)肺炎患者，并分析了患者的特点、潜在的混杂因素和临床结果(包括死亡率、ICU入住率和住院时间)，发现低钠血症是住院肺炎患者死亡的独立危险因素，忽略疾病严重程度时与ICU入住率有关，与住院时间长短没有相关性。由此可见，对于临床医生来说，认识到低钠血症本身与不良结果独立相关是重要的。

2.6 影像学表现 胸部影像学可反映肺部阴影性质、大小、部位，是初步鉴别诊断与评估患者病情严重程度的重要参考资料。Amaro等[19]研究肺炎球菌所致CAP菌血症预测因素，发现胸腔积液、多叶肺病变和CRP≥20mg/dL者有较高的菌血症风险。Dean等[20]的一项研究收集4771肺炎患者，其中690例(14.5%)伴有胸腔积液，包括少量积液563例(81.6%)、中等量积液101例(14.6%)、大量积液26例(3.8%)，结果发现伴胸腔积液的肺炎患者更易出现并发症，住院率、死亡率更高，住院时间更长。

2.7 初治方案

2.7.1 积极治疗原发病：对于入院时病因已明确的发热伴肺部阴影患者，如肺癌、肺栓塞等，积极早期开展针对病因的治疗可提高初治成功率。肺癌5年的生存率为20%，早期诊断并通过联合疗法或多药疗法治疗肺癌及与之相关的心血管、肺部等并发症可能会提高癌症治疗期间和治疗后的生存和生活质量[21]。急性肺栓塞初治时即需要使用抗凝药物，以防止血栓形成加重或危及生命的复发性静脉血栓形成[22]，血流动力学不稳定的肺动脉栓塞患者有较高的早期死亡风险，需要立即予溶栓治疗，以快速恢复肺灌注[23]。

2.7.2 初始抗感染药物的选择：细菌、病毒和其他原因可引起感染性发热伴肺部阴影，常使用抗生素治疗，虽然早期抗生素治疗可以提高细菌感染初治成功率，但过度使用抗生素、细菌感染或脓毒症患者长期使用抗生素易导致耐多药细菌感染[24]。临床初治时通常渐进式选择抗生素，即首先予广谱抗生素治疗，效果不佳提示添加其他药物，如针对耐药革兰阴性肠道菌、厌氧菌、真菌、抗结核、病毒、寄生虫等的药物，这种方法避免了常规使用复杂、昂贵或有潜在毒性的抗生素，但可能会错过因积极治疗而提高初治成功率的机会；感染严重时，适当治疗的延迟可能导致初治失败，应立即采取广谱疗法覆盖所有可能的病原体，包括军团杆菌、金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性菌和某些情况下的假单胞菌等；对于怀疑肺结核或艾滋病的患者，经验疗法覆盖的病原体往往须扩大到结核菌、卡式肺囊虫及某些环境下的耐药革兰阴性肠道细菌和地方性真菌病[25]。

2.7.3 糖皮质激素的应用：在发热伴肺部阴影初始经验性治疗中，糖皮质激素是一把“双刃剑”。一方面，对于合并COPD或哮喘等基础疾病的感染性发热伴肺部阴影，或对于风湿病、隐源性机化炎等非感染性疾病引得的发热伴肺部阴影患者[26]，早期全身应用糖皮质激素可能提高初治成功率。另一方面，全身应用糖皮质激素可能出现并发感染、结核等特殊病原体感染扩散等风险，导致初治失败，即使激素只应用几天也有以上风险。Fardet等[27]研究发现，口服糖皮质激素的患者某些细菌、病毒和真菌感染的风险高2～6倍，在全身应用糖皮质激素的头几周内，下呼吸道感染和本地念珠菌病风险增加最高，此后显著下降，感染风险随着年龄的增加而增加，也与患者基础疾病相关，合并糖尿病、所使用糖皮质激素的剂量较高、血浆白蛋白水平较低者感染风险更高。

3.结语

综上所述，可能导致发热伴肺部阴影患者初始失败的影响因素多，可总结为病因的鉴别、患者的基础状况、初治方案的选择三大方面，但目前这方面的研究较少，影响发热伴肺部阴影初治疗效的相关因素及机制尚需进一步研究。发热伴肺部阴影患者临床常见，注重对这类患者、尤其是初治失败的患者临床资料的分析和总结，有利于早期识别、纠正、避免这些危险因素，提高初治成功率，减少静脉用药时间、住院时间，降低住院费用。