立体定向放疗在肝转移癌中的应用进展

陈英 覃俭 王颖 综述 张涛 审校

肝脏是结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌等实体肿瘤常见转移部位，其中以结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM）最常见，发生率高达70%［1］。手术是结直肠癌肝转移患者的首选局部治疗手段，术后5年生存率可高达58%［2］。但约80%的患者发现肝脏转移时因病灶大小、位置、合并肝外转移、肝功能储备不足或伴有其他严重疾病等因素而不能手术［3］。射频消融（radiofrequency ablation，RFA）是临床不可手术肝脏肿瘤病灶首先推荐的局部治疗手段。RFA对＜3 cm的病灶效果较好，但对于＞3 cm或紧邻血管、胆管、膈肌等的病灶则应用受限，且经RFA治疗后肝内局部复发率高达60%［4］。传统二维放疗也常因技术限制导致定位不准、照射范围过大、剂量不够、易引起放射性肝损伤而应用受限。

立体定向放疗（stereotactic body radiaton therapy，SBRT）以射线聚焦于肿瘤，提高靶区剂量，具有靶区外剂量陡降的特点，从而提高肿瘤局部控制率、减轻正常组织不良反应［5］。近年来，随着4D-CT、呼吸门控技术、影像引导放射治疗等技术的进步，SBRT在肝脏肿瘤中的应用逐渐增多。临床研究证实，不论局部控制、生存获益，还是不良反应，SBRT对于不可手术原发性肝癌都是不错的选择，虽然还尚无临床试验来直接比较RFA和SBRT这两种局部治疗手段的优劣，但NCCN指南（2014年）推荐SBRT用于治疗不可手术的原发性肝癌。临床中不少学者对SBRT在肝转移癌的应用做了进一步的探索。2016年欧洲临床肿瘤协会（European Society for Medical Oncology，ESMO）结直肠癌肝转移共识提出，不能手术的CRLM患者有多种局部治疗手段，如RFA、SBRT等可供选择，以达到一种无瘤状态（no evidence of disease，NED）［6］，体现了SBRT局部治疗对于部分肝转移癌患者的价值。

1 对患者的选择

肝转移患者的SBRT选择，应该从肿瘤学和临床技术两个层面充分考量。首先，不论原发病灶来源，肝转移癌均属于Ⅳ期患者，原则上以全身系统化疗为主，局部治疗的价值主要体现在部分具有良好预后因素的患者。只有在组织学分级好、肿瘤负荷小、无肝外转移灶或肝外转移灶少、生物学行为相对较好的患者，才会从SBRT治疗中获益。其次，在准备进行SBRT治疗时，还需考虑肿瘤的大小、数目、位置，以及肝脏功能状态、正常肝组织体积、是否伴有其他肝脏疾病等因素，这是成功实施的基本条件。

基于以上原则和既往研究的经验，德国放射肿瘤协会立体定向放疗工作组推荐具有以下特点的肝转移患者进行SBRT治疗：原发灶为结直肠或乳腺；无肝外转移灶；转移灶≤3个；转移灶最大直径≤6 cm；病灶距离胃肠道＞1.5 cm；未接受过全身治疗或全身治疗次数少；原发肿瘤已控制或潜在可治疗；体能状态较好或者预期生命≥6个月。这些特点目前较为全面，但在转移灶来源、病灶大小、治疗前化疗等适宜条件仍存在争议［7］。

CRLM患者是否适合SBRT，目前尚无一致的意见。Klement等［8］通过分析得出，转移灶来源是影响肝转移癌患者SBRT后局控率的重要因素，原发灶为结直肠癌与乳腺癌患者的2年局控率分别为51%、88%，前者局控率更低。Habermehl等［9］研究亦表明，SBRT治疗CRLM患者较乳腺癌肝转移患者的局控率低，1年局控率分别为67%、90%；但在Andratschke等［10］研究中对总生存率的影响因素进行分析，原发灶为结直肠癌者可获得更好的总生存率。此外，CRLM患者尚有RFA、微波消融、高能超声聚焦刀等手段可用，尤其是RFA，因为其在临床应用的普遍性，一直是不可手术切除CRLM患者的首选局部治疗手段，目前尚无“头对头”研究比较RFA与SBRT在肝转移癌治疗的优劣。所以，CRLM患者是否为SBRT的适宜人群目前尚无定论。但对于不可切除，以及因位置特殊或肿瘤体积较大难以应用RFA的CRLM患者，SBRT不失为一个好的选择，NCCN指南（2014年）已把SBRT作为治疗研究选择之一，尤其是生物学行为较好的CRLM患者，可能会因此获得长期的病情控制。

对于适宜行SBRT治疗的肝转移灶大小也是目前关注的热点，Rusthoven等［11］采用36～60 Gy/3 F的分割方式治疗肝转移癌，转移灶平均直径为2.7 cm，结果显示：病灶直径＞3 cm和≤3 cm患者的2年局控率分别为77%和100%。在另一项研究中，所有入选患者接受生物有效剂量（biologically effective dose，BED）＞100 Gy（46.8±3.7 Gy/4～6 F）的放疗，病灶直径＜4 cm局控率100%，≥4 cm的病灶82.6%［12］，这些研究显示，不论肝转移灶是否＞3 cm，SBRT的局控率均远远超过文献报道RFA的相关数据。虽然有研究发现随着肿瘤体积增大，局控率也有下降，如Aitken等［13］报道对于平均直径5.1 cm的肝转移瘤进行SBRT治疗，2年局控率仅为45%。仔细分析原因，这个研究采用30～60 Gy/10 F的剂量分割方式，其生物效应剂量（biologically effective dose，BED）明显低于同期的其他研究。因此，其较低的局控率可能与较低的放疗剂量及较大的病灶体积有关，对于较大的病灶提高局控率可能需要更高的剂量。Scorsetti等［14］的一项Ⅱ期研究结果示：平均直径3.5 cm的病灶经过75 Gy/3 F治疗后，2年局控率为91%，在病灶直径＞3 cm或者＜3 cm的患者中差异无统计学意义，病灶大小不再是影响局控率的因素。但值得注意的是，增加靶区剂量的同时周围正常组织受量会增加，从而致患者不良反应增加。因此，必须在保障周围正常组织“安全”的前提下，提高靶区剂量。

同样SBRT治疗前接受化疗的患者是否为适合的入选人群，各研究的结果也不同。在目前的研究中肝转移的患者多数已接受过全身化疗，Vautravers-Dewas等［15］的研究中治疗前化疗与未接受化疗患者1年局控率分别为92%、50%，治疗前化疗的患者局控率相对较高，但由于该研究的病例数较少，仅42例患者，对研究结果进行分析，两者差异无统计学意义。Yuan等［16］的研究对SBRT治疗前是否化疗进行分析，化疗较未化疗患者的局控率高，且差异有统计学意义（P=0.049）。而Klement等［8］对肿瘤控制率影响因素的研究中得出，SBRT前未化疗患者较化疗患者的2年局控率则显著增高（83%vs.58%）。SBRT治疗前患者接受与不接受化疗出现不同结果的原因可能有：化疗后残留的肿瘤细胞为化疗耐药的克隆源细胞，可能对放疗抵抗；化疗后病灶范围缩小，而消退的范围中往往存在肉眼不可见的镜下微小病灶，导致靶区范围不够；另外，由于SBRT在照射野边缘剂量陡降的特点，镜下病灶处的剂量可能也不足够。目前接受SBRT治疗的患者因分期晚，多需要结合全身化疗，从上述研究可看出SBRT前是否全身化疗对治疗结果的影响结论不一致，有待进一步明确。

综上所述，在患者原发灶已控制、无肝外转移、体能状态较好前提下，肝转移灶不适合手术时，SBRT是一种可考虑的方式；而对于较大病灶或多次化疗的患者，结合患者肝功能、正常肝组织的体积、呼吸运动控制方法，在正常肝组织可耐受的情况下可适当增加放疗剂量、应用放疗增敏剂以提高局控率；患者的选择可经过多学科讨论及患者意愿决定。

2 剂量及分割方式

在放射治疗理论中，肝脏为并联组织。因此，在保留足够正常肝组织的前提下，对肝转移病灶予以高剂量放疗是切实可行的，迄今为止，研究者们对肝转移癌患者的立体定向放疗进行了大量研究，以探索合适的剂量及分割方式。但研究结果差异较大。

Rule等［17］报道了SBRT的剂量爬坡试验，27例患者共36个病灶，结果显示30 Gy/3 F，50 Gy/5 F与60 Gy/5 F 3组的2年局控率分别为56%、89%、100%，且最大剂量患者可耐受，提示在正常组织耐受前提下可提高剂量以提高局控率。Meyer等［18］报道了采用1次分割SBRT剂量爬坡试验的结果，纳入14例不同来源的肝转移癌患者，共17个病灶，其中7例患者35 Gy/1 F，7例患者40 Gy/1 F。结果显示，9例患者13个病灶影像学检查完全缓解，其余为部分缓解；随访2.5年时局部控制率为100%，且无一例发生Ⅲ级以上不良反应。

临床研究中，不同研究的总剂量及分割方式均不相同，为了便于比较，多将各研究的靶区剂量转换为采用LQ线性二次模型公式计算的BED后进行比较，计算公式为BED=nd×［1+d/（α/β）］。虽然也有研究者认为［19］，BED更适合于常规分割，建议应用单次分割等效剂量进行转换比较，但临床上对此观点尚未普遍接受，更多还是应用BED进行转换比较。Chang等［20］对65个结直肠癌肝转移患者共102个病灶SBRT后进行汇集分析，当BED≥75 Gy时，1、2年的局部控制率分别为86%和71%；BED＜75 Gy时，1、2年的局部控制率分别为42%和31%。经过多因素分析显示，BED与局部病灶控制有显著相关性。该研究通过肿瘤控制概率模型估计1年局控率＞90%所需的剂量是46～52 Gy/3 F，因此，只要能满足正常组织限制剂量，结直肠癌肝转移患者行SBRT的剂量和分割模式应该至少不低于48 Gy/3 F。德国放射肿瘤协会立体定向放疗工作组汇总近年的8个临床研究的数据后，推荐靶区剂量BED≥100 Gy，而分割次数则根据肿瘤位置和周围组织耐受情况在1～10次之间调整［7］。

关于结直肠肝转移癌SBRT治疗的最佳剂量和分割模式，迄今为止仍无定论。其原因主要在于，SBRT治疗肝转移癌的临床研究开展时间较短，多为单中心研究，每个研究病例数较少；并且纳入病例的原发肿瘤来源不同，转移灶大小、数目差异大。因此，其结果难以形成统一的意见，这就要求临床医师通过扩大合作，增加病例数，仔细分层来进一步探索。

3 安全性

在获得较好的局控率及总生存率的同时，SBRT治疗的安全性也是不容忽视的一方面，治疗后不良反应的轻重与患者的生存质量密切相关。

首先，放射性肝损伤（radiation-induced liver disease，RILD）是SBRT治疗后的关键问题，原发性肝癌患者多因合并肝硬化、病毒性肝炎而肝功能较差，SBRT治疗后发生率在0～24.7%［21-22］，对于肝功能正常的肝转移患者，其RILD发生率在0～1.6%［9，11，14，23-25］。尽管发生率较低，但其所致的肝衰竭是患者面临的最严重的不良反应，且有研究显示，RILD影响患者的预后，SBRT治疗后发生RILD患者与无RILD患者2年OS分别为64.9%、83.8%［26］。

对于发生RILD的影响因素，笔者认为可能与处方剂量、正常肝脏受照体积、肝功能等相关。有研究者将全肝受照射的剂量转换为BED，通过回顾性分析得出：BED＜73 Gy、16 Gy可减少肝功能A、B级患者RILD的发生［27］。而Lee等［28］将患者按照正常肝组织受照体积分数进行分层，少量正常肝脏体积受照射组患者因其发生RILD风险＜5%，直接从54 Gy/6 F逐渐升至60 Gy/6 F，而中到大量体积受照组，则根据患者发生RILD风险为5%、10%、20%时，给予个体化的剂量，以充分保证其安全性，该研究中最高剂量达60 Gy/6 F，且没有患者发生RILD。由此可见，根据患者肝功能、受照正常肝体积而制定出个体化的治疗方案，是减轻患者不良反应的一种方式；而肝脏自适应放疗可减少患者发生RILD的机率。在西班牙一项回顾性研究中，采用自适应放疗的方式，66.7%的患者接受二线方案化疗，且肝内病灶3～14个，21例患者共101个病灶，治疗后中位生存时间62个月，4年局控率 65%，无患者发生 RILD［29］。Rusthoven 等［11］和Barry等［23］的研究放疗剂量均较大，但研究中病灶的平均大小为3.5、2.6 cm，均无3级以上肝损伤发生，可见肝脏小体积高剂量照射比较安全。目前的Ⅰ/Ⅱ期前瞻性研究中均无3级以上的放射性肝损伤，故建议至少700 mL正常肝体积（全肝体积-GTV）接受的放疗剂量＜15 Gy［11，14，17］。而有肝病背景的患者应进行更严格的剂量限制以减少放射性肝损伤的发生。

其次，SBRT治疗后严重的胃肠道并发症是另一个问题，如穿孔、出血、溃疡，可能严重影响患者的生活，在日本一项多中心研究中，SBRT治疗后出现胃十二指肠动脉破裂4级不良反应1例，肠道出血、横结肠、十二指肠溃疡3级不良反应4例［24］。该研究表明SBRT治疗有可能引起严重胃肠损伤，因此，推荐转移灶距危及器官＞8 mm，以减少危及器官的损伤。

4 小结

目前SBRT在肝转移癌中的应用仍存在许多亟待解决的问题，如：治疗总剂量及分割方式、大分割模式下正常组织的耐受剂量、肝病患者的放疗耐受性、不良反应的预防和治疗，SBRT与其他局部治疗手段的选择，缺乏大样本治疗肝转移癌的随机临床试验等。根据以往研究中存在问题，后续应从SBRT联合化疗、靶向、免疫治疗等全身治疗或其他局部治疗能否提高患者的生存率和局控率，并与其它局部治疗手段进行对照研究，制定出SBRT治疗肝转移癌的治疗规范，明确其优劣性和适应人群，探索出最佳剂量及分割方式，以确立SBRT在治疗肝转移癌的地位。

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