胃肠胰神经内分泌肿瘤药物治疗进展

综述 审校

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一类起源于干细胞，具有神经内分泌标记物、能够产生生物活性胺和（或）多肽激素的肿瘤。来自美国监测、流行病学与最终结果数据库（surveillance epidemiology and end results，SEER）的研究显示，此类疾病的年发病率达5.25/10万，并逐年上升［1］。胃肠道及胰腺是NENs常见的发病部位，其发病率约为3.56/10万［2］。近年来，中国对胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors，GEPNETs）的报道逐渐增多，但是由于全国性登记尚不完善，对于国内现阶段GEP-NETs的流行趋势、临床特征以及防治状况仍不明确，缺乏详细数据和信息。

根据是否产生激素及存在激素相关症状，NENs可分为功能性肿瘤和非功能性肿瘤两类。常见的功能性NENs为胰岛素瘤和胃泌素瘤［3］。根据2010年第4版世界卫生组织（WHO）消化系统肿瘤病理的最新分类方法，将NENs分为3级：G1级，核分裂象数＜2/10高倍视野和（或）Ki67指数≤2%；G2级，核分裂象数2～20/10高倍视野和（或）Ki67指数3%～20%；G3级，核分裂象数＞20/10高倍视野和（或）Ki67指数＞20%。其中G1、G2级为神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NETs），G3级为神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NECs）。最近，有研究将G3级NENs进一步分为分化良好的G3级NETs和分化差的G3级NECs［4］。研究结果显示，NENs的分级越高，治疗预后越差，G1、G2、G3级患者的5年生存率分别为95.7%、73.4%、27.7%［5］。不同发病部位的NENs其预后亦不相同，胃神经内分泌肿瘤（gastric neuroendocrine neoplasms，g-NENs）主要被分为3种类型，1型、2型与高胃泌素血症有关，3型与胃泌素无关。其中1型、2型预后良好，3型预后差［6］。Moffitt癌症中心的一项关于小肠及盲肠NENs的研究发现2000年至2010年691例空肠、回肠、盲肠的Ⅰ～Ⅳ期NENs患者的5年生存率分别为100%、100%、91%、72%［7］。在胃肠NENs中，结肠NENs的预后最差，其5年生存率为43%～50%［1］。Moffitt中心的另一项回顾性研究结果显示，1999年至2010年425例胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs）患者，其Ⅰ～Ⅳ期的5年生存率分别为92%、84%、81%、57%［8］。在治疗原则上局部可切除的NENs，手术治疗仍为首要治疗手段，目的是减少肿瘤负荷、改善症状、提高生存质量［9-10］。而对于局部晚期或伴有远处转移的NENs，则需要多学科讨论的个体化治疗方案。目前对于G1、G2级NENs常见的药物治疗包括：生长抑素类似物（somatostatin analogs，SSAs）、靶向治疗、干扰素、化疗。而对于G3级的肿瘤，一般以铂类为基础的化疗为主要治疗手段。目前有研究发现，免疫因素在肿瘤的发生、发展中也发挥着重要作用，关于NENs免疫治疗的临床试验正在进行中。随着对NENs生物学特征的研究进展，NENs的治疗变的更加精确。本文将对GEP-NETs的药物治疗进行综述。

1 G1、G2级NENs的药物治疗

1.1 SSAs

对于分化良好的NENs，肿瘤组织常高度表达生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTRs）［11］。SSTRs是一种膜蛋白受体，有SSTR1～SSTR5五种亚型，其中SSTR2和SSTR5为优势受体。SSTR与NENs的增殖、蛋白质合成及激素分泌相关。SSAs通过与肿瘤细胞表面的SSTRs受体相结合而发挥抑制肿瘤细胞增长及激素分泌的作用，或通过调节肿瘤细胞生长微环境、抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和胰岛素样生长因子（insulin like growth factor，IGF）的表达、减少肿瘤新生血管形成，而间接抑制肿瘤的生长［12］。SSAs可以控制约88%功能性GEP-NENs患者的症状［13］。常用于治疗NENs的SSAs包括奥曲肽、兰瑞肽等。

回顾性研究发现，奥曲肽及兰瑞肽，可以有效地抑制肿瘤增殖［14］。一项随机、对照、双盲的Ⅲ期临床研究（PROMID研究），对比了85例晚期高分化肠NENs患者，随机接受长效奥曲肽（30 mg每4周1次）或安慰剂的疗效。研究结果显示，与安慰剂组相比，长效奥曲肽组的无病进展生存期（progression free survival，PFS）明显延长（14.3个月vs.6个月，P=0.000 072）［15］。另一项探讨长效兰瑞肽治疗NENs的研究中，204例患者（91例为pNENs）随机分为安慰剂组（103例）和兰瑞肽缓释水凝胶制剂组（101例），长效兰瑞肽组患者每28 d接受1次兰瑞肽缓释水凝胶制剂120 mg治疗，安慰剂组接受安慰剂治疗，研究结果表明兰瑞肽较安慰剂能明显延长分化良好的转移性胰腺以及不明原发病灶患者的PFS［16］。SSAs的耐受性良好，其副作用主要包括轻微恶心、腹胀、脂肪泻等，长期应用可能会出现胆囊结石或泥沙沉积，而影响胆囊收缩。其对胃、十二指肠运动有抑制作用，可能会出现延长胃排空及胃肠转运。由以上研究显示SSAs可明显延长NENs患者的PFS，并且耐受性良好。目前，SSAs已广泛用于治疗功能性NENs。

1.2 靶向治疗

1.2.1 哺乳动物西罗莫司靶蛋白抑制剂（mammalian target of sirolimus inhibitors，mTOR Inhibitors）依维莫司PI3K-AKT-mTOR受体信号通路在肿瘤的生长、增殖、代谢和血管生成中发挥着重要作用［17］。其主要作用机制为：1）通过磷酸化作用激活PI3K-AKT-mTOR信号通路，抑制凋亡因子活性，同时激活抗凋亡因子表达。2）通过抑癌基因PTEN的磷酸化作用实现PI3K的负反馈调节，PTEN表达减少间接刺激PI3K-AKT-mTOR活化从而导致肿瘤形成。而PI3K/AKT下游的mTOR是该通路的关键激酶。mTOR抑制剂，通过与细胞内的FKBP-12蛋白结合形成抑制性复合物Mtorc1，从而抑制mTOR激酶激活，干扰mTOR对下游效应分子的调节作用，从而抑制肿瘤细胞的增殖、生长。mTOR抑制剂的代表药物是依维莫司［18］。

一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床试验（RADIANT-2），共入组429例非胰腺进展期高中分化的NENs患者，随机接受依维莫司联合长效奥曲肽（依维莫司10 mg/d；长效奥曲肽30 mg/28 d）治疗或安慰剂联合长效奥曲肽（长效奥曲肽30 mg/28 d）治疗，试验结果显示，与安慰剂组相比，治疗组PFS明显延长（16.4个月vs.11.3个月，P=0.026）［19］。另一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究（RADIANT-3），共入组410例晚期pNENs患者，分别接受依维莫司10 mg/d和安慰剂的治疗。结果显示依维莫司组与安慰剂组中位PFS分别为11个月和4.6个月（P＜0.001）［20］。因此，依维莫司被美国食品及药物管理局（FDA）批准治疗不可切除的局部晚期或转移性pNENs。近期一项双盲的Ⅲ期RADIANT-4研究［18］，对比302例起源于肺或胃肠道，晚期、高分化、无功能的NENs，随机接受依维莫司或安慰剂治疗，结果显示，依维莫司组较安慰剂组PFS明显延长（11个月vs.3.9个月，P=0.000 01），降低疾病进展风险达52%。亚组分析结果显示，在胃肠NENs患者中，依维莫司组对比安慰剂组的中位PFS为13.1个月vs.5.4个月，在原发不明的NENs患者中，依维莫司组对比安慰剂组的中位PFS为13.6个月vs.7.5个月。基于此项研究结果，依维莫司被FDA批准用于任何起源的晚期NENs的治疗。mTOR抑制剂最常见的不良反应（发生率≥30%）是口腔炎、皮疹、腹泻、疲劳、水肿、腹痛等，最常见3～4级不良反应（发生率≥5%）是口腔炎和腹泻。基于以上研究，依维莫司可用于治疗任何来源的NENs，其可明显延长患者的中位PFS，为NENs患者的治疗提供了选择。

1.2.2 血管生成抑制剂 新生血管生成在NENs发生发展中也起着重要作用［21］。NENs过度表达VEGF、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）和血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）及其受体［22］。新生血管的生成可为肿瘤的增殖生长提供营养，促进肿瘤的增殖、扩散。血管生成抑制剂通过减少新生血管的生成而抑制肿瘤的生长。

一项随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，共纳入171例晚期pNENs患者，所有入组患者被随机分为两组，一组患者接受舒尼替尼（37.5 mg/d），另一组接受安慰剂治疗，结果显示，与安慰剂组相比，舒尼替尼组患者的PFS明显延长（11.4个月vs.5.5个月，P＜0.001）［23］。2011年5月，FDA批准舒尼替尼治疗进展期pNENs。临床研究中报道的主要不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应、高血压、蛋白尿［24］。

帕唑帕尼是一种口服、小分子、多靶点激酶抑制剂，能抑制VEGF受体1、2、3。已有研究开始探讨抗血管生成药物帕唑帕尼联合长效奥曲肽治疗NENs的疗效研究。一项纳入52例NENs（其中37例为pNENs，20例为非pNENs）患者的研究结果显示，32例pNENs患者中7例为有效［25］。一项随机的帕唑帕尼对比安慰剂治疗晚期胃肠/肺NENs的Ⅱ期临床试验（NCT01841736）正在进行中。希望该试验结果能为NENs的联合治疗提供新的证据。

VEGF抑制剂贝伐珠单抗也可用于NENs的治疗。一项Ⅱ期研究共纳入44例NENs患者，随机接受贝伐珠单抗或α干扰素治疗，治疗18个周后，其PFS率贝伐珠单抗组为95%，干扰素组为65%，结果显示贝伐珠单抗可延长患者的PFS［26］。然而，随后的贝伐单抗联合奥曲肽对比α干扰素联合奥曲肽的Ⅲ期临床试验，两组PFS（16.6个月vs.15.4个月，P=0.55）无显著性差异，提示贝伐珠单抗和α干扰素在治疗晚期NENs中可能具有相似的抗肿瘤活性［27］。根据以上研究结果，血管生成抑制剂在治疗NENs中发挥着一定的作用，但由于开展的临床研究有限，尚没有明确的结论。

1.3 干扰素

干扰素在GEP-NENs的治疗中有抑制激素分泌和抗肿瘤增殖的作用。这些作用可能通过多种机制介导，包括细胞周期阻滞，抑制生长因子生成，抑制血管生成及免疫系统调节［28］。干扰素能明显减轻NENs患者类癌综合征症状，其客观缓解率为5%～10%。其常见的不良反应包括流感样症状、骨髓抑制、肌痛和抑郁症等。

1.4 化疗

对于G1/G2级pNENs，以链霉素联合氟尿嘧啶和（或）表阿霉素治疗的证据较为充分，其客观有效率为35%～40%［29］。对于G2级及SSTR表达阴性的胃肠道NENs，目前以替莫唑胺单药或联合卡培他滨为主要化疗方案。

2 G3级NENs药物治疗

来自法国的研究团队发现G3级NENs具有很大的异质性，该研究将G3级NENs进一步细分，并首次提出分化良好的G3级NETs和分化差的G3级NECs的概念［4］。G3级NENs的治疗不仅与肿瘤的分化程度有关，还与其Ki67指数相关联。对于Ki67＜55%的分化良好的G3级NENs，其治疗可参考G2级NENs的治疗，但目前对于这部分患者尚无标准的一线治疗方案。目前推荐选择以替莫唑胺（temozolomide）为主的治疗方案，可以结合其分化程度考虑单药或联合化疗及靶向治疗，亦可以考虑奥沙利铂或伊立替康联合5-氟尿嘧啶或卡培他滨等方案。而对于Ki67＞55%的G3级NENs，建议应用EP/EC为基础的化疗方案为一线治疗方案，其疗效优于Ki67＜55%的患者［30］。对于NENs的二线治疗目前尚无统一的治疗标准，与一线治疗互交叉，可以考虑替莫唑胺联合化疗，也可以考虑奥沙利铂联合氟尿嘧啶等治疗方案。对于一线治疗缓解超过3个月的患者，二线治疗失败后可以重新考虑行EP方案化疗。到目前为止，尚缺乏研究比较以铂类为基础的化疗与替莫唑胺或以链霉素为基础的化疗在低分化NEC中的治疗效果。一项顺铂联合依托泊苷对比替莫唑胺联合卡培他滨治疗NEC的Ⅱ期临床试验正在进行中（NCT02595424）。

3 免疫治疗

近来有研究发现，NENs微环境中存在免疫失调。GEP-NENs组织高表达的PD-L1和PD-L2蛋白可以驱动免疫逃避［31-32］。通过免疫逃避机制肿瘤细胞不被免疫系统识别，从而有利于肿瘤的增殖及扩散。应用免疫抑制剂可以阻止免疫逃避机制，使得肿瘤细胞被机体所识别和破坏。目前有研究表明，应用免疫抑制剂的pNENs患者其疾病稳定期为11周［33］。关于PD-1、PD-L1抑制剂治疗NENs（经组织病理确诊的无功能转移性NENs，既包括NET，也包括NEC）的临床研究正在进行中。

综上所述，肿瘤的分子生物学特性在治疗方案的选择上具有指导意义，治疗策略的选择应该综合考虑肿瘤的原发部位、分级、分化、SSTR表达、转移扩散的模式、生长速度和激素状态。目前，对于GEPNENs的治疗还在不断的探索中，期待有更多的方案问世，延长NENs患者生存期，提高生存质量。

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