金属离子与阿尔茨海默病的关系研究进展

宋磊 付毅敏 李华

阿尔茨海默病(AD)是最常见的一种神经系统退行性疾病，其发生和进展缓慢，是一种与年龄有关的疾病。第1例AD报道于1906年，之后的报道显示，AD患病人数逐年增多，预计到2050年全世界将有1.15亿人患病。AD严重影响患者的生活质量，也给其家人和社会带来了沉重的负担。AD临床表现多为理解判断力下降、进行性认知功能及记忆力衰退，甚至出现精神异常。该病患病率、病死率较高，已经成为一种可以与心脑血管疾病、肿瘤相提并论的“杀手”疾病。因此，研究AD的发病机制、预防及治疗方法具有深远意义。

AD是一种多病因疾病，与生活方式、遗传基因、环境因素等有关。AD的主要病理特征为老年斑形成，老年斑的主要成分为β淀粉样蛋白(Aβ)聚集、Tau蛋白相关的神经元纤维缠结(NFTs)、神经元减少等[1]。目前公认的核心机制是Aβ学说，AD患者脑中堆积的过量Aβ对成熟的神经元产生毒性作用，并且可以激活炎性因子引起脑部炎症及细胞凋亡，从而影响中枢神经系统功能[2]。近年来，关于金属离子对AD致病因素的研究逐渐增多，金属离子稳态失衡与AD发病有关[3]。已经发现，铜离子(Cu2+)、锌离子(Zn2+)、铝离子(Al3+)、铁离子(Fe3+)与AD的发病有关，这些金属离子存在于海马、大脑皮层等部位，参与AD的病理过程，包括Aβ的形成、Tau蛋白的磷酸化及NFTs的形成。

1 金属离子与AD发生的关系

1.1 铜离子铜是维持人体正常生理功能的微量元素，是许多酶和蛋白保持活性的必需元素，而这些酶的功能障碍会影响神经系统的正常结构和生理功能。铜可以影响Aβ多肽水平，可以增加淀粉样蛋白前体(APP)分泌，同时抑制Aβ生成，细胞外Cu2+可以通过与Aβ亲水N端结合，诱导Aβ聚集状态改变，导致氧化应激加强，从而加速神经细胞死亡[4]。也有研究显示，金属离子铜、锌、铁在Aβ中的含量明显增高，铜可以加重AD患者Aβ聚集和老年斑形成[5]。AD患者血清铜和铜蓝蛋白水平的变化，也提示铜参与AD的发病，铜离子的平衡失调是导致AD发生的重要原因之一。宫平等[6]通过ThT荧光检测方法，证实了Cu2+可增强对乙酰胆碱酯酶(AChE)诱导Aβ纤丝形成和聚集作用。铜缺乏也可以导致脑灰质和白质变性，脑组织萎缩，进而导致嗜睡、运动障碍，以及中枢神经细胞功能障碍[7-8]。

1.2 铁离子铁在脑组织中蓄积较高，特别是在基底神经节区。神经元、小胶质细胞均含有较多的铁[9]。铁缺乏可导致神经系统脱髓鞘改变，影响神经元信号转导，影响记忆和认知能力。AD患者脑组织中有过量沉积的铁。有研究显示，老年斑中Fe3+异常升高，进而介导活性氧(ROS)氧化损伤，启动神经元的多种凋亡途径[10]。铁离子也会影响Tau蛋白的磷酸化和聚集，可导致Tau蛋白磷酸化中细胞通路破坏。有研究表明，铁螯合剂可以阻止Aβ聚集、调控Tau蛋白磷酸化关键酶的通路，能明显减少AD小鼠脑内老年斑数量，从而改善记忆和认知功能。铁离子上升可以导致细胞程序性死亡[11]。Tau蛋白缺乏的动物脑部也出现了铁离子沉积，而Tau蛋白缺失小鼠出现AD类似症状[12-13]。

1.3 锌离子Zn2+在体内含量仅次于铁，是人体多种酶的激活因子。锌可以抑制体内脂肪的过氧化应激反应，Cu2+、Zn2+与AChE共存于Aβ斑块中，Zn2+可能是诱导其聚集的主要化学因子。

1.4 铝离子脑内铝含量增高可导致乙酰胆碱活性下降，从而出现胆碱能神经功能受损，引起AD的发生。Al3+与神经末端的蛋白质结合后，会阻碍神经信号传递，也可以造成神经细胞的氧化应激损伤，导致神经系统退化。有实验显示，高剂量铝可导致脑细胞髓鞘样结构增多，可能与抑制了神经细胞的抗氧化能力有关[14]，铝在脑内蓄积可引起大脑神经元退化、记忆力及智力衰退。

2 金属离子与AD关系的临床研究

一项临床对照试验研究显示，与健康对照组相比，AD患者的海马和颞叶下皮质中铁和铝的沉积明显升高[15]。临床研究显示，铜离子代谢失常与AD有关[16]。有学者提出，尽管铝的吸收很低而肾脏排泄能力很强，但由于人类在生产生活中广泛使用铝制品，因此，必须高度重视铝相关毒性[17]。透析患者容易发生铝离子失衡，继发多种脑病、贫血和骨病。临床对照研究结果显示，低剂量铝金属对AD发病的影响与性别和遗传差异有关。有研究结果显示，AD患者杏仁核的神经纤维中铁、锌含量高于正常受试者，杏仁核边缘铜含量高于正常受试者[18]；AD患者病灶处铝金属含量高于正常健康人[19]。一项基于病例对照研究的荟萃分析结果显示，血清铜水平与AD的发生风险呈正相关[20]。

3 AD的药物治疗

AD的经典治疗药物主要是包括胆碱酯酶抑制剂[21]和竞争性谷氨酸受体拮抗剂等[22]。近年来，金属螯合剂逐渐受到了越来越多的重视，此类药物通过螯合剂分子与金属离子的强结合作用，将金属离子包合到螯合剂内部，从而变成稳定而分子量更大的化合物。螯合剂比一般混合物稳定，阻止了金属离子对神经系统的作用，可用于解毒等。用于治疗AD的螯合剂要能通过血脑屏障，并对Cu2+、Zn2+等金属离子具有中等亲和力和选择性，螯合剂的亲和力太强就会破坏机体的正常功能。用于治疗AD的氯碘羟喹及其8-羟基喹啉衍生物，是一种具有单一螯合功能的螯合剂，氯碘羟喹是该类药物的代表，该药可以与金属离子适当鳌合，实验研究显示，该药有减轻大鼠AD症状的作用。

4 临床筛查和健康教育

开展临床筛查和健康教育是基层医疗卫生工作者的重要任务。目前，AD的发病率呈逐渐升高趋势，因此，广泛开展AD的临床筛查和健康教育，对实现关口前移、重心下沉，全面加强AD的防治具有重要意义。

4.1 健康筛查AD的筛查对于该病的早发现、早诊断、早治疗具有重要意义。基层医疗卫生工作者在工作中应主动为高危人群和可疑对象(出现理解判断力下降、进行性认知功能及记忆力衰退，甚至出现精神异常)提供筛查服务。简明精神状态检查量表(MMSE)是一种简便易行的筛查方法。对于疑似患者应及时转诊到上级医院，开展进一步的系统诊治。

4.2 健康教育目前，已有证据证明金属离子与AD的发生发展密切相关，但尚缺乏大规模多中心的临床试验。这主要是因为小剂量金属的毒性作用需要进行长时间的随访观察才能得以发现，而其致病率又相对较低。在这种情况下，基层医生在开展健康教育时要严格基于已有证据，把握好尺度，健康教育的重点主要包括以下两个方面。①对于金属元素，既要避免过度摄入(如减少铝制品厨具的使用，避免过量摄入炸油条用的明矾)，又要保证营养供应(如适量摄入坚果)。金属元素是人体的必需营养物质，具有保持血液酸碱和离子平衡、参与内分泌、促进性腺发育、调节糖代射、协助营养物质转运等重要作用。金属元素的重要补充途径就是摄入坚果。2016年，国家卫计委疾控局发布的最新版《中国居民膳食指南(2016)》建议，中国成人每天摄入大豆和坚果25～35 g，过量摄入可能会造成超重和肥胖，加重代谢负担。如果机体存在代谢障碍，则还有可能造成体内金属蓄积带来的健康问题；烹饪时最好使用铁锅，尽量不要使用铝锅；避免过量食用明矾。②发现AD症状要及时求助于医生。AD的临床症状包括理解判断力下降、进行性认知功能及记忆力衰退，严重时甚至出现精神异常。这些临床症状有时与轻微脑卒中的临床表现类似，仅凭临床表现难以区分。这时，应及时到医院就诊，进行全面系统诊断和治疗。对于高危人群(高龄、有家族史)更要加强宣传教育，提高警惕。

5 小结

随着年龄的增高，人体对金属离子的代谢能力下降，造成神经细胞内金属离子浓度增高，产生神经系统毒性，促进了AD的发生。越来越多的研究证明，Cu2+、Fe3+、Zn2+、Al3+等微量金属离子参与了AD患者脑β淀粉样蛋白、Tau蛋白过磷酸化过程之中。作为基层医生，应充分重视金属离子对AD的致病作用，在AD的预防、筛查、健康教育方面发挥好“健康守门人”的作用。

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