纵隔放疗引起的心脏并发症

肖荦 综述 朱苏雨 审校

放疗是乳腺癌、肺癌、食管癌、淋巴瘤等恶性肿瘤的主要治疗方式。其中纵隔受累淋巴瘤可因纵隔放疗（mediastinal radiation therapy，MRT）获得极大的生存获益，而对放疗后的观察发现，心血管不良反应的发病率明显高于未放疗者［1］。放疗导致的心血管疾病主要与心脏剂量和受照体积有关［2］，心脏毒性化疗药、年龄相关性慢性疾病均是MRT后心脏并发症的危险因素。研究证实，MRT剂量与心脏并发症风险存在线性关系，心脏平均剂量每增加1 Gy，主要冠脉事件的风险增加7.4%，但无明显致病剂量阈值［3］。

此外，MRT的受照部位与心脏并发症有关［4］，中下段食管癌放疗靶区较乳腺癌和淋巴瘤更贴近心脏，处方剂量更高，因此心脏受照剂量更高。目前，对于食管癌放疗与心脏并发症的关系仍缺乏相关研究结果的证实，可能与食管癌疗效较差，生存期较短有关［5］，而放疗引起的心脏并发症属于晚期不良反应，多在放疗后2年才出现［6］。因此，目前MRT与心脏并发症的相关性研究对象多为预后较好、生存期较长的乳腺癌和淋巴瘤患者。

放疗对心脏的损伤主要包括冠状动脉、瓣膜、心包、心脏传导系统和心肌，其临床主要表现为心肌梗塞（myocardial infarction，MI）、冠心病、瓣膜性心脏病、心肌病、心肌炎、心包疾病和心率失常。随着放疗技术的发展、高效化疗方案的出现，MRT剂量和靶区均减小［7−8］，放疗后心脏并发症风险较过去降低［9−10］，但其仍是恶性肿瘤患者MRT后影响其生存的严重并发症之一。因此，提高对MRT所致心脏并发症的了解，对于其早预防、早干预以改善患者生存质量和延长生存期均有益。

1 MRT引起的心包疾病

心包疾病是MRT后最常见的心脏损伤类型。其改变主要为放疗后心包膜的微血管内皮细胞损伤引起的一系列病理变化最终导致纤维化［11］。临床表现包括急性心包炎、心包增厚、心包积液和缩窄性心包炎，其中心包积液和缩窄性心包炎最为常见。

急性心包炎较为少见，可于放疗期间至放疗后数周内表现为胸痛、发热、心电图异常和心脏标志物轻度升高。常规治疗药物为非甾体抗炎药（non−ste⁃roidal anti−inflammatory drugs，NSAID）和秋水仙碱，类固醇仅用于NSAID耐药的患者。少量心包积液可自行吸收，大量积液或血流动力学改变时应及时行心包穿刺术，一般无需中断MRT。放疗后急性心包炎存在转变为慢性心包炎的风险［12］，因此需长期密切随访。

慢性心包炎易在放疗后数月至数年出现［6］。Wei等［13］在行放化疗联合治疗且无法手术的局部晚期食管癌研究中报道，放疗后出现心包扩张的中位时间为5.3（1.0～16.7）个月，当心包V30（接受30 Gy的心包体积）＞46%时，治疗后18个月的心包扩张率为73%，而当V30＜46%时仅为13%（P=0.001）。反复的心包炎症可导致心包纤维化、心包膜静脉回流受阻和心包积液增加。少量心包积液可自行吸收，但短期内心包积液迅速聚集易出现心脏压塞，应紧急行心包穿刺术，严重情况下需行心包切开术，超声心动图为确诊和排除压塞的金标准［14］。

缩窄性心包炎是RT引起的心包疾病中最为严重的类型，通常在放疗10年后发展为难治性充血性心力衰竭［15］。利尿剂仅用于临时缓解症状，最终治疗还需行手术切除壁层心包或心包剥离。MRT较其他原因引起的缩窄性心包炎而言，其心包切除术与不良反应有关［16］，围手术期死亡率为6%［17］，原因可能与放疗后心脏结构和胸壁的改变有关。长期预后与病因、左心室收缩功能、肺动脉压力、年龄以及是否接受MRT有关［17］。

2 放疗引起的冠状动脉疾病

在一项动物实验中，放疗诱发的冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）的机制被认为与冠状动脉血管内皮损伤、外膜的纤维化、介质破坏和继发性脂质沉积有关。放疗诱发的CAD一般多在放疗后5～20年出现［3，18］，心脏接受的平均剂量与CAD的发病率呈剂量−效应关系［3］。此外，MRT照射部位还与放疗后心脏并发症有关。一项关于乳腺癌放疗后心脏并发症的报告显示［19］，左侧乳腺癌较右侧放疗后心血管不良反应发病率和死亡率更高。在一项35 000例乳腺癌患者放疗后的大样本对照研究中，对963例出现MI、冠脉重建或缺血性心脏病（ischemic heart disease，IHD）的患者分析发现，其中44%患者在10年内发生冠脉不良反应，33%患者发生在10～19年内，23%患者发生在≥20年后［20］。上述研究均表明放疗后随着生存期的延长心脏毒性会进行性加重，CAD发病率继续上升。一项关于霍奇金淋巴瘤（Hodg⁃kin's lymphoma，HL）的研究［21］也证实了CAD的长期风险，HL经MRT后至确诊为CAD的中位时间为19年。肿瘤患者放疗后随着生存期的延长和年龄的增长，IHD、糖尿病、血脂异常、吸烟、慢性阻塞性肺疾病等慢性疾病均可增加MRT后患者放疗诱发CAD的风险［3］。

放疗后CAD的临床表现包括胸痛、呼吸困难、心力衰竭、心源性晕厥甚至猝死，其治疗原则与基础人群CAD相似［22］。但MRT后患者行冠脉搭桥术（coro⁃nary artery bypass graft，CABG）的移植物再狭窄率较未MRT者升高［23］。CABG术后患者平均2.2年的冠状动脉造影显示［24］，32%左侧内乳动脉移植物、27%静脉或桡动脉移植物狭窄率超过70%。

3 放疗引起的瓣膜性心脏病

MRT已被证实能显著增加心脏瓣膜疾病（valvu⁃lar heart disease，VHD）风险，特别是在心脏受照剂量＞30 Gy时发现主动脉瓣最常涉及［25］。一项关于HL在MRT后的研究显示［26］，MRT后VHD发病率是未接受MRT患者的2倍，其中以主动脉瓣和二尖瓣损伤为主。早期轻中度VHD通常无明显症状，放疗所致VHD从无症状发展至有症状平均需要约5年［27］。有研究［28］分别统计了肿瘤患者MRT后10、20年的VHD患病情况，主动脉瓣返流发病率从4%提高至60%，三尖瓣返流从0提高至6%，主动脉瓣狭窄从0提高至16%，随着放疗时间的延长，VHD发病率也明显增加。

对于放疗引起的VHD，主动脉瓣置换术可改善严重主动脉瓣狭窄患者的生存期，而经导管主动脉瓣置换术能提高外科心脏瓣膜置换术高风险患者的生存率［29］。

4 放疗导致的心肌病

由于放疗后的直接心肌损伤与其内皮损伤均导致毛细血管内胶原沉积，使血管狭窄导致心肌供血不足，从而造成心肌持续纤维化重塑的恶性循环［30］，致使心脏舒缩功能降低，出现进行性舒张功能下降和心功能衰竭［28］。Mulrooney等［31］对肿瘤患儿患病5年后出现充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）的情况进行分析，该研究显示放疗后出现CHF的风险比为5.9%（95%CI：3.4～9.6，P＜0.001），与未接受照射的患儿相比，心脏受照剂量≥15 Gy使CHF、MI和VHD的危险增加2～6倍。放疗导致的心肌病临床表现与缩窄性心包炎类似，但上述心衰症状不能通过心包穿刺引流或心包切除得以改善。当心电图呈ST−T段改变时，可进一步检查心脏相关标志物、超声心动图和心脏核磁共振。目前一致推荐采用超声心动图作为左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）和左室整体纵向应变（global longitudi⁃nal strain，GLS）评估的首选检查，当LVEF低于50%或LVEF和GLS较前期水平下降10%时，应及时使用血管紧张素转化酶抑制剂ACEI类及β受体阻滞剂治疗［32］。部分终末期患者可考虑心脏移植。一项关于放疗患者心脏移植的病例对照研究显示［33］，有放疗史与既往无放疗史的患者心脏移植5年后生存率分别为58%和73%（P=0.025），表明MRT是心脏移植后影响患者生存的危险因素之一。

5 放疗导致的心脏传导系统疾病

放疗影响心脏迷走神经/颈动脉窦压力感受器的反馈调节，导致基线心率增快和心率恢复异常［34］。MRT后可出现β肾上腺素能受体浓度代偿性增加，交感神经兴奋性增加导致自主神经功能障碍［35］。放疗后的弥漫性纤维化可导致传导通路的改变，并伴有窦房结相关结构的损伤，导致节律改变和完全心脏转导阻滞［36］。放疗后易出现非特异性ST−T波改变、低电压、右束支转导阻滞（right bundle branch block，RBBB）等异常心电图表现。RBBB的最常见原因为放疗的直接损伤以及心肌损伤的继发效应，右束支解剖上紧邻右侧心内膜，沿室间隔右侧走行，大多位于MRT靶区内，因此MRT引起的心脏传导阻滞以RBBB最为常见［37］。当出现完全性心脏传导阻滞时需植入永久性心脏起搏器。

6 结语

MRT是多种纵隔受累恶性肿瘤的主要治疗方法，近年来随着放疗技术的不断提高，在保证靶区剂量覆盖的同时，心脏受照剂量较前有所降低，远期心脏并发症也明显减少，但仍较未接受MRT的患者略高，且随着患者生存期的延长，心脏疾病的发病率会进行性增加，严重影响患者的生存期和生存质量。因此除了进一步优化放疗方案，研发新型化疗药物，还需提高对常见类型放疗后心脏并发症的了解，从而实现尽早预防、及时干预、积极治疗。