养心定悸胶囊对围绝经期综合征患者相关激素及神经递质水平的影响

张滋 刘娜 刘东升

[摘要] 目的 探討养心定悸胶囊对围绝经期综合征患者临床症状、相关激素及神经递质水平的影响。 方法 选取石家庄市第三医院2014年11月～2016年7月就诊的104例围绝经期综合征患者，根据随机数字表法分为对照组和研究组，每组各52例。对照组服用尼尔雌醇治疗，研究组在此基础上加服养心定悸胶囊，均持续治疗4周。比较两组患者的临床疗效。治疗前后评定Kupper-man评分量表、更年期生活质量评分量表（MRS）、抑郁自评量表（SDS），测定血清激素雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH），以及神经递质5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）水平。记录两组不良反应发生情况。 结果 研究组总有效率为90.38%，显著高于对照组的75.00%（P < 0.05）。与治疗前比较，治疗后两组患者的Kupper-man、MRS、SDS评分明显降低，且研究组明显低于对照组（P < 0.01）；血清激素中E2水平明显升高，FSH、LH水平明显降低，且研究组改善更为显著（P < 0.01）；血清神经递质水平中5-HT、NE、DA水平明显升高，且研究组明显高于对照组（P < 0.01）。 结论 养心定悸胶囊能够显著改善围绝经期综合征患者的临床症状，有效优化激素及神经递质水平，且安全性较高。

[关键词] 养心定悸胶囊；围绝经期综合征；性激素；神经递质

[中图分类号] R271.11 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）09（c）-0082-04

[Abstract] Objective To discuss the effect of Yangxin Dingji Capsules on clinical symptoms， related hormone and neurotransmitter in patients with perimenopausal syndrome. Methods From November 2014 to July 2016， 104 patients with perimenopausal syndrome treated in the Third Hospital of Shijiazhuang City were divided into control group and study group by random number table， with 52 cases in each group. Patients in control group were treated with Nilestriol， patients in the study group were treated with Yangxin DingJi Capsules and Nilestriol. Treatment lasts for 4 weeks. Before and after treatment， clinical effects were compared between two groups. Kupper-man score， menopause rating scale （MRS）， self-rating depression scale （SDS）， and serum estradiol （E2）， follicle-stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH）， 5-hydroxytryptamine （5-HT）， norepinephrine （NE） and dopamine （DA） levels of the patients in two groups were measured. Adverse reactions were recorded in two groups. Results The total effective rate in study group was 90.38%， which was significantly higher than those in control group （P < 0.05）. Compared with before treatment， the Kupper-man， MRS， SDS scores of the two groups were significantly lower after treatment， and the study group was significantly lower than that in control group （P < 0.01）； the level of E2 was significantly higher， levels of FSH and LH were significantly decreased， and the study group improved more significantly （P < 0.01）； the levels of 5-HT， NE and DA increased significantly， and that in study group was significantly higher than in control group （P < 0.01）. Conclusion Yangxin Dingji Capsules can significantly improve the clinical symptoms， hormone and neurotransmitter levels of patients with perimenopausal syndrome and high security.

[Key words] Yangxin Dingji Capsules； Perimenopausal Syndrome； Sex hormone； Neurotransmitter

围绝经期综合征是指妇女绝经前后出现的以生殖系统及自主神经功能紊乱为主的一组症候群[1]。目前，临床多以雌-孕激素替代疗法为主，虽然能暂时缓解症状，但其潜在致癌风险及不良反应限制了药物的使用[1]。与激素药物比较，中药治疗具有毒副作用小、长期服用疗效确切等优势，还可有效调节性腺轴，延缓患者卵巢老化[2-3]。本研究采用养心定悸胶囊联合激素药物对围绝经期综合征患者进行治疗，现将情况报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年11月～2016年7月在石家庄市第三医院门诊或住院治疗的围绝经期综合征患者104例。纳入标准：①西医诊断参照《NICE指南：更年期的诊断和管理》[4]中的相关标准；②中医诊断主证为腰膝酸软、烘热汗出、眩晕耳鸣、心烦易怒、失眠等，次证为乳房胀痛、小便黄、大便干结、舌红苔白、脉弦细等；③年龄42～53岁；④心、肝、肾功能基本正常；⑤意识清醒。排除标准：①存在心脑血管器质性疾患、急性感染、免疫功能缺陷等疾病；②对酒精或药物存在依赖；③近3个月内曾接受激素治疗或其他失眠药物的治疗。所有患者均知情同意并签署知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会审核通过。采用随机数字表法将患者分为对照组和研究组，每组各52例。两组患者年龄、病程、体重指数（BMI）、性激素指标等基本资料差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

所有患者纳入实验前均完善相关检查，参照《更年期妇女保健指南（2015年）》[5]和《2014+SOGC临床实践指南：更年期管理》[6]，制订合理、均衡的饮食方案，即低热量、低脂肪、低盐、低糖，戒烟戒酒，适量运动。治疗期间，对照组患者口服尼尔雌醇片（廊坊高博京邦制药有限公司，生产批号：150101），2 mg/次，每2周1次；研究组在此基础上加服养心定悸胶囊（石药控股集团河北永丰药业有限公司，生产批号：067150801 41），6粒/次，2次/d。两组持续治疗2周为1个疗程，共治疗2个疗程。治疗期间停止服用其他更年期治疗药物，同时记录患者不良反应。

1.3 疗效评定标准

结合相关参考文献[7]，制訂相关标准。痊愈：临床症状、体征消失，激素指标恢复正常，积分减少≥95%；显效：临床症状、体征缓解，激素指标显著恢复，积分减少70%～<95%；有效：临床症状、体征缓解，激素指标有一定恢复，积分减少30%～<70%；无效：临床症状、体征、激素指标无恢复，积分减少<30%。总有效=痊愈+显效+有效。

1.4 观察指标

治疗前后对所有患者的临床观察指标进行评定：①Kupper-man评分量表：含13个项目，总分0～63分，总分=症状指数×程度评分，程度评分为0～3分，潮热出汗症状指数4分，感觉异常、失眠和焦躁症状指数2分，其余1分，分数越高则说明症状越严重。②更年期生活质量评分量表（MRS），总分0～44分，分数越高则说明症状越严重。③抑郁自评量表（SDS）：含有20个项目，采用0～3分的4级评分法，SDS分界值为41分，得分>41分说明患者存在抑郁状态，分数越高则说明焦虑、抑郁越严重。

1.5 实验室指标

治疗前后分别抽取所有患者的肘部静脉血3～5 mL，取血应在禁食12 h后进行，常规条件下3000 r/min离心15 min，取上清液并分装，-10℃保存待查。检测指标如下：①血清性激素指标：采用电化学发光免疫分析法测定血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）水平，试剂盒由深圳市科润达生物工程有限公司提供，仪器采用雅培AxSYM全自动免疫分析仪。②神经递质指标：采用酶联免疫吸附法（EILSA）测定血清5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）等，试剂盒由上海博谷生物科技有限公司提供，仪器采用Backman AU5821全自动生化分析仪和安图斯Anthos2010酶标仪。所有指标检测过程均参照试剂盒及仪器操作标准进行，并且该过程在采样后4 h内完成。

1.6 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

研究组总有效率为90.38%，明显高于对照组的75.00%，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组治疗前后Kupper-man、MRS、SDS评分比较

与治疗前比较，两组患者治疗后Kupper-man评分、MRS评分及SDS评分均明显降低（P < 0.01）。治疗后研究组Kupper-man评分、MRS评分及SDS评分均明显低于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表3。

2.3 两组治疗前后血清性激素指标比较

与治疗前比较，两组患者治疗后血清E2水平明显升高，而FSH、LH水平明显降低（P < 0.01）；治疗后研究组血清E2水平明显高于对照组，FSH、LH水平明显低于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表4。

2.4 两组治疗前后血清神经递质指标比较

与治疗前比较，两组患者治疗后血清5-HT、NE及DA水平均明显升高（P < 0.01）；研究组治疗后血清5-HT、NE及DA水平均明显高于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表5。

2.5 两组不良反应比较

治疗期间所有患者无病例脱落、不良反应及死亡现象发生。

3 讨论

围绝经期综合征多发于45～55岁绝经前后的女性，且极易伴随情感及精神状态改变，已逐渐引起全社会的广泛关注[8]。目前，该病的发病机制尚不明确，但与卵巢功能衰退、雌激素水平降低及下丘脑-垂体-卵巢轴的改变有关。西医临床广泛应用激素替代治疗的方案，但长期应用会提高乳腺癌等疾病的发病风险[9]。相比之下，中医中药对围绝经期综合征引起的各种临床症状有较好的治疗效果[10-11]，中药从多角度对患者机体进行调节使机体最终达到气血充足、阴阳平衡的状态，改善患者临床症状，疗效显著，并能最大程度地减少雌激素替代治疗所引起的副作用。围绝经期综合征所伴随的心悸、失眠、焦虑、抑郁等症状，可属于“心悸”“不寐”“郁证”等范畴。随着女性进入更年期，其气血亏虚、阴阳偏颇、冲任亏损、脏腑失养，从而导致一系列躯体及精神心理症状[12-13]。

炙甘草汤是源自《伤寒论》的经典名方，能够治疗“心动悸、脉结代”，既往被广泛应用于心律失常的治疗中。临床研究还显示，其可抑制交感神经活性，改善自主神经功能状态等，应用范围正在不断扩大[14]。对于此方，清代医家唐宗海认为其中的麻仁应为黑芝麻，养心定悸胶囊传承炙甘草汤原方，由炙甘草、桂枝、地黄、麦冬、红参、黑芝麻、生姜、大枣、阿胶9味药材组成。该方诸药合用起到益气滋阴，补血复脉之功效。对炙甘草汤的药理学研究表明，不论是总提取物还是单个有效成分，均对心律失常、心肌缺血等有良好的治疗效果，具有益气、摄血、强心的作用[15]。将养心定悸胶囊用于妇女围绝经期综合征的治疗，主要是从心入手，以养心血、振心阳为本。复脉定悸、养血滋阴、清心安神，使气血充足、阴阳调和，从而达到改善更年期妇女心慌、气短、失眠、烦躁等症状的目的。

围绝经期综合征患者由于卵巢功能衰退或丧失，雌激素水平下降引起自主神经功能紊乱，抑郁、焦虑症状的发病率是此前的数倍[16]。此外，递质系统学说被认为是围绝经期综合征的重要环节之一[17-18]，5-HT在脑内参与多种生理功能及病理状态的调节，NE可参与人体觉醒、情感、食欲、生殖等活动，DA在情感障碍发病中扮演重要角色。据相关文献报道[19-20]，与正常女性比较，围绝经期综合征女性血清5-HT、NE、DA等水平呈明显降低趋势，说明围绝经期综合征的发生与单胺类神经递质5-HT、NE及其受体功能低下关系密切。现代药理学研究发现[21-22]，中医药治疗围绝经期综合征的机制，可能与其对下丘脑-垂体-卵巢轴的调节及中枢神经递质的作用相关。

本次研究结果发现，加服养心定悸胶囊后，观察组的Kupper-man、MRS、SDS三项评分显著低于西药单独使用的对照组，提示患者在围绝经期的整体生活质量明显提高，潮热、出汗、心悸等症状明显改善；性激素中E2、FSH和LH水平相较于对照组均有显著改变，提示患者的卵巢及性腺功能得到改善，从而改变了其内分泌及自主神经功能紊乱的状态；神经递质5-HT、NE、DA水平均显著高于对照组，提示加服养心定悸胶囊能够促进患者机体内神经递质的释放，增加其与特定受体的结合，刺激大脑、调节垂体内分泌，从而稳定情绪、改善睡眠质量。同时，本次研究在治疗过程中无不良反应发生。

综上所述，养心定悸胶囊同西藥联用能明显改善围绝经期综合征患者的临床症状，其作用机制与改善患者神经递质的传导功能、调节性激素水平有关，且疗效显著、安全性较高，是一种有效的治疗方案。

[参考文献]

[1] 侯纪湘，李晓燕.坤泰胶囊联合尼尔雌醇治疗更年期综合征的疗效观察[J].现代药物与临床，2017，32（3）：488-491.

[2] 陈悦，冯放，裴育莹，等.四物汤治疗更年期综合征的作用机制研究[J].现代中西医结合杂志，2015，24（8）：799-801.

[3] 郭丹丹，郑虎占.我院中医治疗更年期综合征的用药分析[J].中国医药导报，2015，12（3）：130-133.

[4] Lumsden MA. The NICE Guideline—Menopause：diagnosis and management [J]. Climacteric，2016，19（5）：426-429.

[5] 中华预防医学会妇女保健分会，更年期保健学组.更年期妇女保健指南（2015年）[J].实用妇科内分泌电子杂志，2016，3（2）：21-32.

[6] Mueck AO，Ruan X，Prasauskas V，et al. Treatment of vaginal atrophy with estriol and lactobacilli combination：a clinical review [J]. Climacteric，2018，21（2）：140-147.

[7] 龚丽，姚楚芳.姚楚芳运用六安七味煎加味治案选析[J].浙江中医杂志，2017，52（3）：222-223.

[8] 牛晓振，郑军华，耿江，等.男性更年期综合征患者性腺轴功能变化及其与代谢综合征的关系的动物性实验研究[J].临床与病理杂志，2015，35（4）：603-608.

[9] 臧晓霞，章文超，林英秀.知柏地黄丸联合坤泰胶囊治疗更年期综合征的疗效观察[J].现代药物与临床，2016，31（12）：2029-2032.

[10] 朱玲桂.围绝经期综合征中医证候分布规律及病机特点研究[D].兰州：甘肃中医药大学，2016.

[11] 岑蓉，马睿杰.电针结合穴位埋线治疗围绝经期综合征对E2、LH、FSH水平及疗效的影响分析[J].中国现代医生，2018，56（9）：84-86，90.

[12] 李旭卿，陶丽娜，任洪叶.更年宁心颗粒联合希明婷片治疗更年期综合征的疗效观察[J].现代药物与临床，2016， 31（12）：2033-2036.

[13] 姚奏英.补肾活血法治疗肾虚血瘀型围绝经期功血及经期失眠的临床疗效[J].中国现代医生，2017，55（5）：112-115.

[14] 王晗雪，李林丰，安叡，等.HPLC法同时测定养心定悸胶囊中4种成分[J].中成药，2017，39（1）：98-101.

[15] 朱若凯，陈奇，毕明.炙甘草汤及有效成分配伍对猫缺血再灌心脏触发活动及心肌损伤影响[J].中国实验方剂学杂志，2001，7（6）：27-29.

[16] 文军，王春梅，丁润会，等.振源胶囊联合阿替洛尔治疗女性更年期综合征的临床观察[J].河北医药，2015，37（11）：1707-1708.

[17] 黄伟玲.帕罗西汀联合克龄蒙对围绝经期抑郁症患者激素水平及神经递质的影响[J].海南医学院学报，2016， 22（6）：607-610.

[18] 唐文娟，钱一平，顾康莹，等.联合综合心理干预对复发性抑郁症患者抑郁情绪、生命健康质量及神经递质的影响[J].中国医药导报，2017，14（34）：170-173.

[19] 程贝，李旸.益妇散治疗更年期综合征的实验研究[J].中国药师，2015，18（9）：1588-1590.

[20] 石国令.二仙汤加味方治疗更年期综合征临床观察[J].四川中医，2017，35（1）：125-127.

[21] 刘晓琴，高冬梅，张震.中医治疗女性更年期综合征研究进展[J].西部中医药，2016，29（4）：131-133.

[22] 王钰婷，周咸莉，胡赟.六味地黄丸对更年期综合征患者神经内分泌免疫网络的影响[J].世界中医药，2017， 12（12）：3013-3015，3019.

（收稿日期：2018-04-27 本文编辑：任 念）