缺氧缺血性脑病早产儿血清tau蛋白、激活素A、神经特异性烯醇化酶的水平变化及临床意义

蒋婷婷 王伟 高继生

[摘要] 目的 研究缺氧缺血性脑病早产儿血清tau蛋白、激活素A、神经特异性烯醇化酶（NSE）的水平变化情况并分析其临床意义。 方法 选取2016年2月～2017年12月徐州市儿童医院收治的缺氧缺血性脑病早产儿131例作为研究组，同期未发生缺氧缺血性脑病的早产儿100例作为对照组。比较两组早产儿出生后7 d血清tau蛋白、激活素A以及NSE水平。將研究组早产儿按照疾病严重程度分为轻度组32例，中度组61例，重度组38例。比较不同严重程度早产儿生后7 d血清tau蛋白、激活素A、NSE水平和新生儿神经行为（NBNA）评分，分析NBNA评分、血清tau蛋白、激活素A以及NSE水平的相关性。 结果 研究组早产儿血清tau蛋白、激活素A以及NSE水平均明显高于对照组，差异均有高度统计学意义（均P < 0.01）。轻度组、中度组以及重度组早产儿血清tau蛋白、激活素A以及NSE水平均呈逐渐上升趋势，组间比较差异均有高度统计学意义（均P < 0.01）。重度组早产儿出生后7 d的NBNA评分明显低于中度组与轻度组，而中度组又明显低于轻度组，组间比较差异均有统计学意义（均P < 0.05）。Pearson相关性分析结果显示：缺氧缺血性脑病早产儿血清tau蛋白、激活素A、NSE水平与NBNA评分均呈负相关（r = -0.612、-0.583、-0.648，均P < 0.05），缺氧缺血性脑病早产儿血清tau蛋白水平与激活素A、NSE水平呈正相关（r = 0.531、0.487，均P < 0.05），血清激活素A与NSE水平呈正相关（r = 0.443，P < 0.05）。 结论 缺氧缺血性脑病早产儿血清tau蛋白、激活素A、NSE的水平存在明显高表达，且与早产儿的神经发育情况存在密切相关性。

[关键词] 缺氧缺血性脑病；早产儿；tau蛋白；激活素A；神经特异性烯醇化酶

[中图分类号] R722.12 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）09（c）-0078-04

[Abstract] Objective To study the level changes of tau protein， activin A， neuro-specific enolase （NSE） in premature infants with hypoxic ischemic encephalopathy， and to analyze its clinical significance. Methods The total of 131 cases of hypoxic ischemic encephalopathy treated in Xuzhou Children′s Hospital from February 2016 to December 2017 were selected as the study group， 100 cases of premature infants without hypoxic ischemic encephalopathy at the same period were selected as the control group. The serums tau protein， activin A and NSE levels of postnatal 7 d infants in two groups were compared. The preterm infants in the study group were divided into mild group （32 cases）， moderate group （61 cases） and severe group （38 cases） according to the severity of the disease. The serum levels of tau protein， activin A， NSE and neonatal neurobehavioral （NBNA） score in postnatal 7 d infants with different severity was compared. The correlation between NBNA score， serum tau protein， activin A and NSE level was also analyzed. Results The levels of serum tau protein， activin A and NSE in preterm infants of the study group were significantly higher than those of the control group， the differences were statistically significant （all P < 0.01）. Serum tau protein and activin A and NSE levels of mild group， moderate group and severe group showed a rising trend， the differences between groups were statistically significant （all P < 0.01）. The NBNA score in the preterm 7 d infants of severe group was significantly lower than that of the moderate group and mild group， while the moderate group was significantly lower than that of the mild group， the differences between the groups were statistically significant （P < 0.05）. Pearson correlation analysis showed that serum tau protein， activin A and NSE levels in premature infants with hypoxic ischemic encephalopathy were negatively correlated with NBNA scores （r = -0.612， -0.583， -0.648， all P < 0.05）； the level of serum tau protein in premature infants with hypoxic ischemic encephalopathy was positively correlated with the levels of activin A and NSE （r = 0.531， 0.487， all P < 0.05）； serum activin A was positively correlated with NSE level （r = 0.443， P < 0.05）. Conclusion The serum tau protein， activin A and NSE of hypoxic-ischemic encephalopathy are highly expressed， and are closely related to the neural development of premature infants.

[Key words] Hypoxic ischemic encephalopathy； Premature infants； Tau protein； Activin A； Neuro-specific enolase

新生儿缺氧缺血性脑病是指新生兒在围生期因各种原因引发的脑组织血流供应减少或暂停，脑组织部分或完全性缺氧，而导致的新生儿脑组织损伤[1]。目前，我国新生儿缺氧缺血性脑病的发病率为0.3%～0.6%，早产儿中的发病率显著高于足月儿，存活率显著低于足月儿[2]。由于新生儿脑组织对缺氧、缺血损伤较为敏感，早期对缺氧缺血性脑病诊断并给予有效的治疗是提高患儿预后的关键。然而由于缺氧缺血性脑病早产儿组织器官发育仍不完善，临床症状多不典型，给疾病早期诊断带来困难。tau蛋白是一种表达于神经系统的微管相关蛋白；激活素A是转化生长因子家族的重要成员；而神经特异性烯醇化酶（NSE）是中枢神经系统特异性蛋白质，三种物质与中枢神经系统损伤密切相关[3-5]。鉴于此，本研究通过研究缺氧缺血性脑病早产儿血清tau蛋白、激活素A、NSE的水平变化情况并分析其临床意义，旨在为缺氧缺血性脑病早产儿的早期诊断、治疗方案的制订以及预后评估提供参考依据，现作以下报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年2月～2017年12月江苏省徐州市儿童医院（以下简称“我院”）收治的缺氧缺血性脑病早产儿131例为研究组。纳入标准：①与《儿科学》[6]中早产儿相关诊断标准相符；②出生后存活时间在6个月以上；③研究组早产儿均符合缺氧缺血性脑病的诊断以及分度标准[7]。排除标准：①合并染色体异常、脑发育不全以及严重膈疝等一系列先天畸形者；②存在电解质紊乱、产伤以及颅内出血所导致的抽搐者；③因宫内感染或遗传性代谢性疾病等因素引发的脑损伤者。其中男86例，女45例；胎龄29～36周，平均（34.29±2.20）周；出生体重1.0～2.6 kg，平均（1.57±0.42）kg；分娩方式：顺产55例，剖宫产76例；疾病严重程度：轻度32例，中度61例，重度38例。另取同期我院收治的未发生缺氧缺血性脑病的早产儿100例作为对照组。其中男62例，女38例；胎龄29～36周，平均胎（34.31±2.22）周；出生体重1.1～2.7 kg，平均（1.58±0.43）kg；分娩方式：顺产41例，剖宫产59例。两组性别、胎龄、出生体重以及分娩方式比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。两组早产儿父母均知情同意并签署了知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 血清tau蛋白、激活素A、NSE水平的检测 两组早产儿均于出生后7 d采集清晨空腹脐静脉血5 mL，静置于促凝管中在常温状态下放置30 min，随后以3000 r/min离心10 min，取上层血清保存于-20℃冰箱中待检。采用酶联免疫吸附法分别检测各组早产儿血清tau蛋白、激活素A、NSE水平，具体操作均严格按照试剂盒说明书进行，相关试剂盒均购自上海酶联科技有限公司。

1.2.2 神经发育情况评估 参照北京协和医院鲍秀兰教授修订的《新生儿神经行为（NBNA）》[8]20项评分标准予以神经行为情况评估，主要内容为行为能力、主动肌张力、被动肌张力、一般反应以及原始反应5个方面，得分越高表示早产儿的神经行为越佳。

1.3 观察指标

比较研究组与对照组早产儿血清tau蛋白、激活素A以及NSE水平，比较病情严重程度不同研究组早产儿的血清tau蛋白、激活素A、NSE水平以及出生后7 d的NBNA评分情况。分析NBNA评分、血清tau蛋白、激活素A以及NSE水平的相关性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；采用Pearson相关性分析指标间的相关性。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究组与对照组早产儿血清tau蛋白、激活素A以及NSE水平比较

研究组早产儿血清tau蛋白、激活素A以及NSE水平均明显高于对照组，组间比较差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表1。

2.2 不同严重程度研究组早产儿的血清tau蛋白、激活素A、NSE水平以及NBNA评分比较

轻度组、中度组以及重度组早产儿血清tau蛋白、激活素A、NSE水平均呈逐渐上升趋势，NBNA评分呈下降趋势，且经方差分析可得，组间比较差异均有高度统计学意义（均P < 0.01）；组间两两比较，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表2。

2.3 缺氧缺血性脑病早产儿血清tau蛋白、激活素A、NSE水平与NBNA评分相关性分析

经Pearson相关性分析显示：缺氧缺血性脑病早产儿血清tau蛋白、激活素A、NSE水平与NBNA评分均呈负相关（P < 0.01），缺氧缺血性脑病早产儿血清tau蛋白水平与激活素A、NSE水平呈正相关，血清激活素A与NSE水平呈正相关（P < 0.01）。见表3。

3 讨论

缺氧缺血性脑病会导致患儿遗留不同程度的智力缺陷、脑性瘫痪等一系列神经系统后遗症，病情严重者甚至会出现永久性神经功能缺陷，对患儿的生存质量造成了严重影响[9]。因此，对患儿进行早期有效、准确的诊断显得尤为重要。目前，临床上评估缺氧缺血性脑病以及神经系统发育的方式包括胎动、羊水污染、脐动脉血pH值、脑部CT以及核磁共振成像等[10-11]。然而，上述检查方式均存在特异性较低的缺陷，加之诊断具有一定的滞后性，临床应用价值不高。缺氧缺血性脑病早产儿的基本病理与足月儿不同，主要临床表现包括脑水肿、颅内出血以及脑组织坏死等。由于早产儿免疫系统尚未成熟，全身各个器官均处于发育阶段，临床诊断以及预后评估难度更大[12-13]。近年来随着医学的不断发展，血清学标志物不断发现，为缺氧缺血性脑病早产儿的诊断提供了新的方向。

本研究通过对我院收治的缺氧缺血性脑病早产儿和未发生缺氧缺血性脑病的早产儿比较发现，研究组早产儿血清tau蛋白、激活素A以及NSE水平均明显高于对照组，这与索有梅等[14]的研究报道一致，说明了缺氧缺血性脑病早产儿的血清tau蛋白、激活素A以及NSE水平存在明显的升高。分析原因，笔者认为tau蛋白广泛存在于神经系统的大脑额叶、颞叶、海马以及外周神经轴突内，在维持细胞骨架机构与促进轴突运输过程中发挥着至关重要作用，且在神经元发生损伤是会从微管上脱落[15]。激活素A则是β转化生长因子家族成员之一，具有多细胞功能，特别是在抗炎方面具有显著的作用，参与了组织损伤以及炎症修复过程[16]。NSE是一种存在于神经元和神经内分泌细胞中的蛋白质，具有促进2-磷酸甘油酸转化呈磷酸烯醇式丙酮酸的作用，其在正常生理状况下血清表达水平极低，而在缺氧缺血性脑病患儿中由于神经元水肿以及神经脱髓鞘改变等因素影响，其被大量释放，从而导致血清水平升高[17-19]。因此，在临床工作中可能通过对上述三项血清学指标进行检测，从而对缺氧缺血性脑病早产儿进行早期有效诊断。此外，轻度组、中度组以及重度组早产儿血清tau蛋白、激活素A以及NSE水平均呈逐渐上升趋势，组间比较差异有统计学意义（P < 0.01）。这提示了随着缺氧缺血性脑病早产儿病情的不断加剧，血清tau蛋白、激活素A以及NSE水平逐渐升高，提示上述三项指标可能参与了疾病的发展过程。究其原因，笔者认为随着疾病严重程度的不断增加，患儿的脑损伤程度相应加重，从而导致神经元损伤，使得tau蛋白自神经轴突或胞体中被释放，进一步导致血清中的tau蛋白水平升高[20-21]。同时，在疾病发展过程中，激活素A与肿瘤坏死因子-α会被调控释放，并诱导白细胞介素-6以及单核巨噬细胞分泌卵泡抑素，进一步对患儿的脑组织造成损伤。而随着脑损伤程度的增加，患儿的血脑屏障通透性逐渐增加，促使脑脊液中的NSE通过血脑屏障入血，进一步导致血清NSE水平升高。而重度组早产儿出生后7 d的NBNA评分明显低于中度组与轻度组，而中度组又明显低于轻度组，提示缺氧缺血性脑病早产儿的神经功能随着病情的逐渐加剧而降低。

本研究还分析了缺氧缺血性脑病早产儿血清tau蛋白、激活素A、NSE水平与NBNA评分相关性，结果显示缺氧缺血性脑病早产儿血清tau蛋白、激活素A、NSE水平与NBNA评分均呈负相关，这提示了随着tau蛋白、激活素A、NSE水平的不断升高，缺氧缺血性脑病早产儿神经发育越差。因此，在临床工作中可通过对血清tau蛋白、激活素A、NSE水平进行检测，从而有效评估缺氧缺血性脑病早产儿神经发育预后情况。此外，本研究发现，缺氧缺血性脑病早产儿血清tau蛋白水平与激活素A、NSE水平呈正相关，血清激活素A与NSE水平呈正相关。提示tau蛋白、激活素A、NSE在缺氧缺血性脑病发展中起到了重要作用，三者可能通过某些共同的通路引起患儿脑组织损伤，其具体机制有待于进一步研究证实。

综上所述，血清tau蛋白、激活素A、NSE水平在缺氧缺血性脑病早产儿中显著升高，且通过联合检查三者水平，可有效评估早产儿神经发育情况。

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（收稿日期：2018-05-09 本文编辑：任 念）