脑脊液ctDNA检测结果指导治疗肺癌脑转移1例

患者男性，61岁。因咳嗽1个月于2015年6月收入北京医院，既往无吸烟史。基线CT检查提示左肺上叶占位，双肺多发转移病灶，头腹CT及骨扫描未发现转移。2015年7月行纵隔7区淋巴结经纤维支气管镜针吸活检术，组织病理提示腺癌，ARMS法检测EGFR无突变，Ventana IHC ALK（-）。2015年7月一线给予培美曲塞+顺铂化疗6个周期，最好疗效部分缓解（partial response，PR）；2016年7月出现肺内转移病灶进展，二线给予多烯紫杉醇+贝伐单抗治疗，2个周期后疾病进展；考虑到患者一线培美曲塞化疗缓解时间较长，2016年10月再次给予培美曲塞+奈达铂化疗6个周期，疗效评价稳定。至2017年9月患者出现头晕头痛，胸腹部CT未发现疾病进展，头颅MRI提示多发脑转移，肺内病灶无法二次活检，行腰椎穿刺脑脊液中发现腺癌细胞，同时二代测序方法行外周血检测阴性，脑脊液循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）检测到TPM3-ROS1基因融合。根据检查结果行色瑞替尼治疗1个月，患者头晕头痛症状有缓解，肿瘤标记物CA199从505 U/mL下降至186 U/mL，CA125从133 U/mL下降至47 U/mL，影像学评估头胸CT无变化。

小结近年来，液体活检因其无创、快速、动态、全面、能克服肿瘤时间及空间异质性等优势，已被用于肺癌患者的临床实践中，推进了肺癌患者精准治疗的发展。肿瘤细胞释放的ctDNA是指肿瘤细胞DNA经脱落或者当细胞凋亡后释放进入循环系统，是一种特征性的肿瘤生物标记，通过ctDNA检测到的肿瘤分子变异与原发肿瘤一致性较高[1]。不仅血液，ctDNA在解剖学相关的体液中亦可以检测到，如膀胱癌患者可以检测尿液，肺癌患者可以检测胸水[2]。对于脑转移癌患者来说，因为血脑屏障的存在，脑部肿瘤细胞释放的ctDNA不容易在血浆中被检测到[3]，但脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）与颅内肿瘤细胞有密切接触，因此检测脑脊液中ctDNA的变化可以反映颅内肿瘤细胞的情况，为临床诊断提供了一种液体活检手段。相关研究也表明颅内肿瘤患者的脑脊液中含有一定水平的ctDNA[4]，脑脊液ctDNA中不同基因检出的变异频率比血液活检能更好地反映颅内肿瘤中基因组的变化[5]。

利用新一代测序（NGS）平台，本例患者血液检测未发现有意义的基因变异，但腰椎穿刺获取脑转移癌的脑脊液样本，利用NGS平台检测肿瘤相关的基因变异，发现了临床相关分子生物标记ROS-1融合改变，为临床治疗提供信息，给患者争取了治疗机会。该患者行色瑞替尼治疗1个月后症状缓解，肿瘤标记物指标下降，肺部及颅内病灶均稳定。随着基因检测技术的发现及在临床的应用，针对很多常见驱动基因阴性的患者，可以通过二代测序及液体活检来发现潜在的治疗靶点。除了脑脊液检测效果优于血液检测外，由于脑部的特殊环境，脑转移癌基因组的改变可能不同于原发部位肿瘤[6]，通过脑脊液ctDNA进行检测基因组的变异，可以增加对转移病灶病理分子变化情况的全面认识，发现肺癌脑转移分子靶向治疗后的耐药机制，推动精准治疗在肺癌脑转移癌的应用。脑脊液ctDNA检测作为脑转移癌的液体活检形式，为不宜进行组织活检的患者提供了新的选择，可用于指导制定后续治疗方案，为患者带来了新的希望。

[1]Wang Y,Springer S,Zhang M,et al.Detection of tumor‐derived DNA in cerebrospinal fluid of patients with primary tumors of the brain and spinal cord[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2015,112(31):9704‐9709.

[2]Peng M,Chen C,Hulbert A,et al.Non‐blood circulating tumor DNA detection in cancer[J].Oncotarget,2017,8(40):69162‐69173.

[3]De Mattos‐Arruda L,Mayor R,Ng CK,et al.Cerebrospinal fluid‐de‐rived circulating tumour DNA better represents the genomic altera‐tions of brain tumours than plasma[J].Nat Commun,2015,10(6):8839.

[4]Pan W,Gu W,Nagpal S,et al.Brain tumor mutations detected in ce‐rebral spinal fluid[J].Clin Chem,2015,61(3):514‐522.

[5]Pentsova EI,Shah RH,Tang J,et al.Evaluating cancer of the central nervous system through next‐generation sequencing of cerebrospi‐nal fluid[J].J Clin Oncol,2016,34(20):2404‐2415.

[6]Han CH,Brastianos PK.Genetic characterization of brain metasta‐ses in the era of targeted therapy[J].Front Oncol,2017,25(7):230.