放射性125I粒子植入治疗原发性肝癌研究进展

朱 楠，吕维富，张甜甜，鲁 东，周春泽

(1.安徽省五河县人民医院影像科，安徽 蚌埠 233300；2.中国科学技术大学附属第一医院 安徽省立医院影像科，安徽 合肥 230001)

原发性肝癌发病率及病死率逐年升高，多数患者就诊时多已属中晚期，失去手术切除肿瘤的机会[1]。TACE、射频消融及无水乙醇消融均为治疗中晚期肝癌的有效手段，但疗效受病灶位置、血供及乙醇弥散情况影响较大[2]。125I粒子植入治疗高度适形，除前列腺癌、胰腺癌外，其在肝癌治疗中的应用价值已获得广泛认可[3-4]。本文对近年来25I粒子植入治疗肝癌的研究进展进行综述。

1 125I粒子的特征

1.1 物理特征125I由124Xe衰变而成，可释放γ射线、X射线及β射线，平均能量28.5 keV[5-6]。介入治疗所用125I粒子是钛合金壳内的柱状颗粒，长 4.5 mm,直径0.8 mm[5]，放射性活度0.5～0.8 mCi，半衰期59.4～60.2天，初始剂量率7 cGy/h[6]。

1.2 生物特性125I粒子主要通过释放γ射线在肿瘤组织间产生作用，达到治疗目的[5]：①直接作用，破坏肿瘤细胞化学键及其DNA合成；②间接作用，使肿瘤组织产生氧自由基，诱导氧化应激损伤及肿瘤细胞凋亡。

2 125I粒子植入治疗肝癌的理论基础

肝癌对放射线敏感[7]，125I粒子释放出的γ射线通过直接和间接作用，可影响肿瘤DNA代谢、破坏肿瘤血管、诱导细胞凋亡，从而达到治疗肝癌的目的。柯怀等[8]报道，125I可影响血管内皮生长因子，破坏肝癌微血管。向国安等[9]发现125I粒子植入治疗可使T淋巴细胞百分比及白介素-12(interleukin-12， IL-12)、γ干扰素(interferon-γ， IFN-γ)水平升高，刺激抗肿瘤免疫应答。彭齐荣等[10]发现，125I粒子植入可降低血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein， AFP)，克服高AFP造成的免疫抑制。

3 125I粒子植入相对于外放射治疗的优势

与外放射治疗相比，125I粒子植入的优势包括[11]：①国人正常肝组织耐受剂量为23 Gy，外放射治疗肝癌的有效剂量需达60 Gy，125I粒子植入后，靶区辐射剂量高，而靶区外剂量陡降，更适合于耐受剂量较低的肝组织；②外放射治疗为周期性间隔进行，治疗间期肿瘤细胞可倍增；125I粒子植入治疗辐射可持续作用于细胞分裂的各个周期；③外放射治疗辐射剂量受肿瘤位置及患者呼吸运动等影响，125I粒子植入则不受呼吸影响；④通常外放射治疗1个疗程约需时6周，而125I粒子植入操作简单、耗时短，且可重复性好；⑤125I粒子放射活度小，便于保存、运输。

4 125I粒子植入方法、适应证及禁忌证

125I粒子可经外科手术直视下植入或通过超声、CT、MR引导植入[3-4,6,12-13]。常规局部麻醉后，将穿刺针刺入肝内，待针尖接近靶病灶最远端时，根据外周密、中间疏的原则，自远而近依次植入125I粒子。外科手术直视下植入适用于位置浅、手术视野良好的病灶，但对位置深在、手术视野差、毗邻重要脏器、体积大的病灶常难以操作，且易发生粒子分布不均现象。超声引导下植入操作简便、费用低，可实时显像，但对邻近骨骼、肺组织、肠腔及隔顶的病灶超声显示不佳，术后需行CT扫描验证粒子分布。CT引导植入不受肋骨、胃肠腔空气等影响，可精确定位穿刺路径，缺点为不能实时显像。MR引导植入适用于神经系统病灶，但费用较高，且粒子显示欠佳。

目前125I粒子植入治疗肝癌尚无规范化标准，多项研究[4,6,11,13-14]建议，其适应证应包括：①心、肾、肺等重要脏器功能尚可；②不适于或患者不愿接受外科手术；③无放射治疗禁忌；④无明显脾功能亢进；⑤肿瘤最大径≤7 cm；⑥病灶未侵犯大血管；⑦TACE未能有效控制病灶。其禁忌证如下：①肿瘤区有活动性出血；②凝血功能障碍；③麻醉禁忌；④预计生存期不足180天(约为125I的3个半衰期)。

5 临床应用及疗效

125I粒子植入治疗多与其他手段联合应用于原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)、原发性肝癌合并门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)及胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)等。

5.1 HCC 临床可接受外科手术的HCC患者不足30%，且术后肿瘤易复发[1]。TACE为中晚期HCC的首选治疗方法，但难以彻底杀灭肿瘤[2]。125I粒子植入可用于治疗无外科手术指征、乏血供或血供复杂或多次TACE治疗效果不佳的HCC。Li等[4]采用125I粒子植入配合手术治疗80例大肝癌，临床症状缓解率为95.3%，对直径5～10 cm的病灶有效率为80%，直径>10 cm的病灶有效率为78.6%，患者术后3年无进展生存率为66.6%。Chen等[6]发现125I粒子植入治疗HCC患者1、3、5年生存率(94.12%、73.53%和55.88%)明显高于保守治疗(88.24%、52.94%和29.41%，P均<0.05)。牛焕章等[15]采用125I粒子植入联合TACE治疗中晚期HCC，肿瘤控制率为63.2%，客观有效率为92.1%，且125I粒子植入治疗患者放射性皮炎发生率显著低于外放射治疗(P<0.05)，表明125I粒子植入安全、有效。然而有研究[16]认为TACE联合局部消融的有效率及患者生存率均高于125I粒子植入，原因可能在于125I粒子辐射作用相对温和，且肿瘤坏死、液化导致粒子位移而影响了疗效[6]。

5.2PVTT 临床首诊肝癌患者中，约31%～34%合并PVTT，其预后差[17]。125I粒子植入治疗的布源方法之一为直接穿刺植入PVTT，但术中调整穿刺路径可能损伤脉管，并增加腹腔出血及针道转移的风险；另一种布源方法为穿刺门静脉分支，通过导丝引导于癌栓段植入粒子条，其优点如下：①一次性送入所需粒子条，有利于减少穿刺并发症；②粒子条内125I粒子排列有序，相对位置固定，辐射均匀。Sun等[17]通过植入门静脉支架及125I粒子治疗HCC伴PVTT，患者中位生存期为147天，术后90、180、360天累计生存率分别为94.1%、61.8%、32.4%。Luo等[18]分别采用单纯门静脉支架(支架组)及门静脉支架联合125I粒子植入(支架+粒子组)治疗肝癌伴PVTT，发现支架+粒子组患者术后中位生存期及支架通畅期[(9.3±0.9)个月及(9.2±1.1)个月]均显著高于支架组[(4.9±0.5)个月及(4.8±0.5)个月，P均<0.05]。Yang等[19]以TACE联合125I粒子植入治疗HCC伴PVTT，患者中位生存期为(210.0±17.5)天，显著高于单纯TACE治疗[(154.0±11.2)天，P<0.05]，且联合治疗患者术后90、180、360天累积生存率分别为97.6%、58.9%、12.3%，明显高于单纯TACE治疗(92.5%、30.7%、0，P均<0.05)。余天柱等[20]采用125I粒子植入治疗HCC伴PVTT，术后无进展生存期及门静脉支架通畅期分别为(5.3±0.7)个月及(10.3±1.1)个月，明显优于外放射治疗[(4.4±0.4)个月及(8.7±0.7)个月]。但既往研究[17-20]的样本量较少，随访时间较短，125I粒子植入能否纳入PVTT患者的基础治疗方案，尚需今后进一步大样本研究验证。

5.3ICC ICC恶性程度高，有手术指征的患者不足40%，术后易复发[21]，且全身化疗、外放射治疗、TACE效果均不理想。125I粒子植入在ICC治疗方面具有良好的前景。陈涛等[21]以125I粒子植入治疗11例ICC患者，中位生存期10个月，无手术相关死亡。李婉慈等[22]以125I粒子植入治疗中晚期ICC，患者术后6、12、18个月生存率分别为70.6%、50.5%、35.4%，中位生存期12.1个月，未出现手术相关严重并发症。

6 存在的问题

目前125I粒子植入治疗肝癌的辐射剂量尚无统一标准，有学者[23]认为剂量在20～25 mCi较为安全。125I粒子的辐射剂量必须能够有效灭活肿瘤细胞，并在最大程度上减少对周围组织的辐射。我国肝癌患者多有肝硬化基础，肝功能储备差，临床需制定个体化剂量方案。粒子布源方案亦会影响内照射疗效[24],需尽量避免局部布源过疏或过密导致照射不均、布源于液化坏死区造成粒子移位、布源接近周围正常组织或重要脏器造成损伤等问题。临床常以增强CT或MR检查评价肿瘤进展情况[25]，但亦有其不足：①部分肿瘤治疗后体积无明显变化；②125I粒子产生的金属伪影会影响图像质量；③部分肝癌并不呈现“快进快出”强化征象。有学者[26]提出采用PET/CT评价125I粒子植入术的疗效，其不受强化方式及金属伪影干扰，但费用高昂，难以广泛应用。此外，虽然多数学者[3,11]认为125I粒子治疗有效距离短，周围组织受照剂量低，术后不良影响少，常见并发症多为发热、出血、疼痛、肝功能异常等，经对症处理后一般均可好转，偶见放射性炎、粒子迁移、针道转移等，经积极治疗亦无严重后果，但目前对125I粒子植入治疗肝癌的安全性仍缺乏权威评估。

7 术后的防护

125I粒子植入后以距离防护为主，病床1.5 m以内应设为临时控制区[11,27]；患者穿着铅防护服可基本隔绝对周围环境的辐射，医护人员及周围人群距离患者体表>20 cm时辐射剂量接近天然本底剂量；术后4个月患者对周围环境基本无辐射危害[28]。

8 小结与展望

125I粒子植入治疗高度适形、易于操作、并发症少，具有较高的肿瘤局部控制率及术后患者生存率，在肝癌治疗中逐渐受到重视。操作中多采用单粒子源植入，穿刺路径和植入位置会因各种因素发生偏差而导致粒子排布不均。应用粒子链可减少植入次数并缩短手术时间，且粒子布源相对均匀[17-18,20]。125I粒子初始剂量率低，适用于治疗分化好、倍增慢的肝癌；对于分化差、倍增快的肿瘤效果尚不理想。目前125I粒子植入治疗肝癌尚无统一规范。相信随着肝癌规范化综合治疗的发展和介入诊疗技术的进步，125I粒子植入在肝癌治疗领域中将发挥更大的作用。