流感不是“感冒” 应重视高危人群早期抗病毒治疗

蒋荣猛

(首都医科大学附属北京地坛医院,北京 100069 )

一直以来，流行性感冒(流感)是全人类重要的公共健康问题，发病率可列为各种传染性疾病之首，每年季节性流行造成的疾病负担高。全球每年季节性流感相关死亡人数达300万例以上，我国南方和北方地区每年5%～15%的人群感染，因流感到医院就医者超过50万人，超额死亡者达到20万例。

1流感100年之际，流感仍然是全人类重要的公共健康问题

公认的最早的流感大流行可追溯到1510年[1]。1918年和1919年甲型H1N1流感是最严重的一次大流行，导致世界范围内5 000万至1亿人死亡[2-4]。1977年以来，甲型H1N1、甲型H3N2和乙型流感病毒常在同一时间内传播和流行[5]。2009年3月北美出现新型甲型H1N1(人-猪-禽重配病毒)流感病毒，引起全球大流行，此后新型甲型H1N1流感病毒成为季节性流感的主要流行毒株[6]。2013年我国发现的人感染新型甲型H7N9禽流感病毒病例，病死率接近40%[7]。近年来新的感染人的流感病毒亚型不断被发现，如H5N6、H10N8等，病死率高达40%～60%[8-9]。

2018年距离1918年西班牙流感大流行正好一百年，或许对人类有着特别的意义。2017—2018年流感季是我国近十年来疫情最严重的一次。根据国家流感中心的数据，截至2017年12月31日，2017年第52周，南、北方省份流感活动仍均处于冬季流行高峰水平，流感样病例就诊百分比和流感病毒检测阳性率均高于过去三年同期水平，流感活动水平仍呈现上升态势，目前检测到的主要流感病毒为B(Yamagata)系[10]。此次疫情活跃与我国流感监测敏感性增强有关，同时与整体人群疫苗接种率低、疫苗部分不匹配有关。世界卫生组织(WHO)推荐的2017—2018北半球流感疫苗组分，虽然四价疫苗包含有B(Yamagata)系，但三价流感疫苗中恰恰没有B(Yamagata)系(WHO推荐的为B/Brisbane/60/2008样病毒)[11-12]，而我国目前尚无四价流感疫苗供应。

2流感不是“感冒”

由于流感病例数激增，流感重症病例明显增加，对各医院门急诊和重症监护病房(ICU)均造成一定的压力。研究[12]表明，从收治重症流感的几个关键时间节点看，确诊流感的高风险患者中只有37%在最佳抗病毒治疗时机实际使用了抗病毒药物。2013—2017年我国H7N9流感从发病到使用抗病毒药物的中位数时间为5～6 d[13]，提示我们对流感的早期识别和尽早抗病毒治疗还有很大的努力空间。

虽然“Influenza”在我们的教科书、法定传染病报告、诊疗指南、诊断标准中都称“流行性感冒”，虽然后面紧跟一句将之简称为“流感”，但由于其核心词是“感冒”(感冒即common cold，俗称“伤风”，是急性上呼吸道感染的一种临床类型)，往往容易被人误以为“流行性感冒”不过是“感冒”而已，导致对此病认识不足，就诊不及时。

可感冒不同于“流感”，感冒临床症状轻，主要表现为打喷嚏、鼻塞、流清水样鼻涕，部分也可咳嗽、咽干、咽痒或有烧灼感，很少发热，很少出现并发症，传染性也弱，一般5～7 d痊愈。患过“感冒”的人通常不会影响体力、食欲，正常工作和学习很少受到影响。但“流感”(Influenza)却大不一样，见表1。

流感起病主要表现为发热、头痛、肌痛和全身不适，体温可达39～40℃，可有畏寒、寒战，多伴全身肌肉关节酸痛、乏力、食欲减退等全身症状，常有咽喉痛、干咳，可有鼻塞、流涕、胸骨后不适等，颜面潮红，眼结膜充血[14-15]；部分以呕吐、腹痛、腹泻为特点，常见于感染乙型流感的儿童[16]。

虽然无并发症流感大多为自限性，多于发病3～4 d后体温逐渐消退，全身症状好转，但部分因出现肺炎等并发症可发展至重症流感，少数重症病例病情进展快，可因急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和/或多脏器衰竭而死亡。重症流感主要发生在老年人、年幼儿童、孕产妇或有慢性基础疾病者等高危人群，亦可发生在一般人群。如2009年新型甲型H1N1流感有相当比例的重症病例是没有基础疾病的青壮年人群。因此，有流感高危因素或症状无好转的患者要及时就诊，早期接受抗病毒治疗，减少并发症发生。

肺炎是流感最常见的并发症[17]，其他并发症有神经系统损伤、心脏损害、肌炎、横纹肌溶解综合征和脓毒性休克等[18-19]。流感并发的肺炎可分为原发性流感病毒性肺炎、继发性细菌性肺炎或混合性肺炎。流感起病后2～4 d病情进一步加重，或在流感恢复期后病情反而加重，出现高热、剧烈咳嗽、脓性痰、呼吸困难，肺部湿性啰音及肺实变体征。

神经系统损伤包括脑炎、脑膜炎、急性坏死性脑病、脊髓炎、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)等。需要关注的是，流感所致的急性坏死性脑病起病急，往往在发病后数天昏迷，预后差[20]。

3对重症流感的高危人群要尽早使用抗病毒药物治疗

在流感流行季节，一定要加强对重症流感高危人群的重视。流感高危人群[17，21]包括：(1)年龄<5岁的儿童(年龄<2岁更易发生严重并发症)；(2)年龄≥65岁的老年人；(3)伴有以下疾病或状况者：慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病(高血压除外)、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内分泌系统疾病、免疫功能抑制(包括应用免疫抑制剂或人类免疫缺陷病毒感染等致免疫功能低下)；(4)肥胖者[体重指数(body mass index，BMI)>30，BMI=体重(kg)/身高 (m)2]；(5)妊娠期妇女。

目前，使用的抗流感病毒药物主要是神经氨酸酶抑制剂，该类药物作用于神经氨酸酶，通过水解唾液酸与细胞之间的糖苷键抑制新一代病毒的释放，不仅可以防止病毒在呼吸道的进一步传播，减少病毒排出，降低传染性，有利于流感流行的控制，而且可以减轻中毒症状、缩短病程、减少并发症的发生，从而减少住院和死亡人数。

由于神经氨酸酶抑制剂阻止新合成的病毒释放，而对已有的病毒却无作用，神经氨酸酶抑制剂抗病毒作用的时间窗非常短。研究[22-23]表明，在发病后48 h内使用抗病毒治疗可减少流感并发症，降低住院患者的病死率，缩短住院时间，发病时间超过 48 h 的重症患者依然能从抗病毒治疗中获益。因此，WHO、美国疾病控制与预防中心(CDC)以及我国流感相关诊治指南均一致推荐[24-28]：重症流感高危人群及重症患者，应尽早(发病 48h 内)给予抗流感病毒治疗，不必等待病毒检测结果；如果发病时间超过 48 h，症状无改善或呈恶化倾向时也应进行抗流感病毒治疗。无重症流感高危因素的患者，发病时间不足 48 h，为缩短病程、减少并发症也可以抗病毒治疗。目前，可用的药物为3种神经氨酸酶抑制剂，口服奥司他韦、吸入扎那米韦以及静脉制剂帕拉米韦。神经氨酸酶抑制剂对甲型和乙型流感病毒均有活性。儿童、孕妇应用也是安全的。奥司他韦用于所有年龄的患者，包括婴儿(按体重)的治疗。奥司他韦通常疗程为5 d，重症病例可能需要更长疗程。扎那米韦为吸入剂，用于治疗7岁或以上的儿童和成人。帕拉米韦为静脉注射剂，适用于无法接受吸入或口服的患者，一次300 mg或600 mg(儿童按体重)，15～30 min内完成输注。轻症患者1d，重症患者1～5 d。

离子通道M2阻滞剂金刚烷胺和金刚乙胺仅对甲型流感病毒有效，但目前监测资料显示，甲型流感病毒对其耐药，不建议使用[22]。

4疫苗接种是预防流感最有效的措施

接种流感疫苗可以显著降低接种者罹患流感和发生严重并发症的风险。推荐6个月至5岁的儿童、65岁以上成年人、孕妇、医务人员、免疫抑制、哮喘、糖尿病或心脏病等重症流感高危人群接种流感疫苗，而且需每年接种流感疫苗[29]。

对未接种疫苗或接种疫苗后尚未获得免疫力的重症流感高危人群、流感患者的密切接触者可采取药物预防，如奥司他韦、扎那米韦[23]。

此外，可以采取综合性个人预防措施，如经常用洗手液和清洁的流动水洗手，用快速手消毒剂消毒手，避免触摸眼睛、鼻或口；保持室内空气流通；在流感高峰期，避免前往人多拥挤或空气流通不佳的公共场所；避免接触有流感样症状的患者，必要时正确佩戴外科口罩。

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