非小细胞肺癌脑转移治疗的研究进展*

根据2017年2月中国国家癌症中心发布的一项数据显示，肺癌发生率为57.70/10万，年龄标准化发生率（age-standardized incidence rate，ASIR）为36.23/10万。肺癌病死率为46.92/10万，年龄标准化死亡率（age-standardized mortality rate，ASMR）为28.59/10万。同期，中国肺癌死亡总人数为10.63万例（男性为7.22万例，女性为3.41万例），恶性肿瘤总死亡人数为39.93万例（男性为25.16万例，女性为14.77万例），肺癌占恶性肿瘤死因的26.62%（男性为28.70%，女性为23.09%）。统计显示肺癌仍为中国癌症发病率、死亡率第一位的癌症［1］。导致肺癌如此高病死率的主要原因是局部复发和远处转移，而中枢神经系统是肺癌复发的常见部位。晚期NSCLC的脑转移率高达44%，尤其是腺癌的脑转移率更高［2］。肺癌合并脑转移后，患者的中位总生存期仅（median overall survival，mOS）1个月，应用糖皮质激素治疗的患者mOS可延长至2个月，采用WBRT的患者mOS可进一步延长至2～5个月［3］。靶向治疗的出现在很大程度上改善了NSCLC脑转移患者的生存质量及预后，但是受驱动基因的限制，靶向治疗仅使相应驱动基因突变阳性的肺癌患者有较大的临床获益。研究显示，不吸烟的亚裔肺腺癌女性患者的EGFR突变率达到60%，而欧洲和北美的NSCLC患者的EGFR阳性率均较低，分别为15%和22%［4］。对于无驱动基因突变的NSCLC脑转移患者，目前传统的化疗，全脑放疗（whole-brain radiation therapy，WBRT），立体定向放疗（stereotactic radiosurgery，SRS）以及手术切除仍然是主要的治疗手段。对于有驱动基因突变的患者，除了靶点基因的检测，也要根据患者的临床特点、病理类型、组织分型妥善选择治疗方式。本文将对NSCLC脑转移患者最新的治疗方式及策略进行阐述。

1 全脑放疗（WBRT）

20世纪60年代，由于诊断CT尚未问世，无法准确定位脑转移部位，加之血脑屏障的存在限制了某些化疗药物的应用，因此WBRT成为脑转移的治疗选择及标准方案。虽然WBRT容易诱发脑水肿致颅内压升高，长期生存的患者还会出现延迟性脑损伤，但联合使用糖皮质激素或脱水剂可有效缓解放疗引起的颅内压升高。WBRT的应用使脑转移患者的mOS延长至2～5个月［3］。行WBRT作为基础治疗的患者，颅内肿瘤复发率较未行WBRT的患者明显降低，而且因脑部急症必须进行抢救性治疗的发生率也明显降低［5］。大量的随机临床试验证明，WBRT较SRS能更好地控制颅内肿瘤，但由于WBRT与认知能力下降存在密切联系，因此其实际临床意义尚不明确，临床肿瘤学专家对于WBRT在脑转移患者中的应用仍存在较大争议［5-6］。2007年3月至2014年8月，一项临床研究招募了来自英国和澳大利亚癌症治疗中心共538例符合条件的患者，并将患者按照1：1的比例随机分配至最佳姑息支持治疗组（optimal supportive care，OSC）和WBRT联合OSC组进行对比研究，结果显示WBRT组有更为严重的发作性嗜睡、脱发、恶心、头皮瘙痒等不良反应，但是两组间的严重不良反应发生率、总生存期（overall survival，OS）、总生存质量并无明显差异。两组间的平均质量调整寿命年（quality-adjusted lifeyears，QALYs）的差异仅4.7天（OSC联合WBRT组为46.4天，OSC组41.7天）。此项研究结果提示WBRT治疗对于脑转移患者的临床实际获益较为有限［7］。一项称为BRAIN（CTONG 1201）的全球首项、随机、开放、平行对照、多中心评价埃克替尼与WBRT联合标准化疗在EGFR突变晚期NSCLC脑转移患者中的疗效和安全性Ⅲ期临床试验结论显示，与WBRT联合标准化疗相比，埃克替尼延长了无进展生存期（progression-free survival，PFS），获得了更优的客观缓解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR），对于驱动基因阳性的NSCLC脑转移患者治疗方案的选择，BRAIN研究挑战了脑转移的传统治疗模式［8］。上述临床研究从另一个角度提示对于驱动基因阳性的晚期NSCLC脑转移患者，单用靶向药物治疗脑转移也获得较好的效果。靶向治疗技术不断发展，WBRT对于NSCLC的实际临床获益更需要研究者进一步的研究与思考。WBRT对于改善肺癌脑转移的预后是极其有限的，而靶向治疗与其他领域治疗方法的联合应用将会给患者带来更大的临床获益，未来可以考虑纳入更多这方面的临床研究。但是对于不适合单独行SRS方案的多发脑转移患者，目前多采用WBRT或WBRT联合SRS方案。

2 立体定向放疗（SRS）

近年来SRS已经成为治疗颅内转移肿瘤非常重要的治疗方法，尤其适用于不可行手术切除的脑转移病例。SRS与WBRT相比，可将高剂量放射线准确定位至脑转移病灶位置，而对于周围正常脑组织的损伤较轻，从而减轻了因放疗所致的不良反应。但是SRS受病灶直径、转移瘤个数的限制，有相关文献报道，对于脑转移病灶体积＜100 mm3，或直径＜6 mm的脑转移病例，单独应用SRS的局部控制率将近100%，而对于体积＜250 mm3或直径＜10 mm的脑转移病例，单独行SRS可延长患者的OS［9］。通常认为病灶最大直径＜3 cm，转移瘤个数＜3个可获得较好的疗效。最近有一项研究证明，对于单独行SRS的患者，脑部转移病灶数量为5～10个的患者OS并不劣于脑部转移病灶数量为2～4个的患者，因此SRS的脑部适应证甚至达到了10个脑部转移病灶［10］。考虑到SRS与WBRT相比更低的脑组织侵害性和不良反应发生率，以及随着MRI技术对微小病灶检出精确度和SRS精确定位技术的不断提高，对于脑部转移病灶≤10个的患者，单独行SRS为合适的选择［11］。多项回顾性临床研究已经证实SRS联合WBRT治疗方案对部分合理筛选出的脑转移瘤患者（脑转移病灶不超过3个）而言，无论是在延长OS或DCR还是在提高患者功能自主性方面均较单独行WBRT具有更显著的临床获益［12-13］。一些回顾性研究发现SRS联合WBRT仅在控制中枢神经系统的局部症状方面表现出优势，对于脑转移患者的OS延长并无益处，甚至有些研究结果表明SRS联合WBRT缩短了脑转移患者的OS［10，14］。SRS联合WBRT治疗与单用SRS相比，增加了治疗后第4个月时学习与认知能力障碍的风险［15］。一项EORTC 22952试验的事后分析也发现SRS联合应用WBRT并未发现实际的临床获益［16］。由于上述原因，目前在临床实践中，医生更倾向于单独行SRS治疗NSCLC脑转移患者［17］。在靶向治疗技术颠覆了一项又一项传统治疗模式的今天，部分专家认为放疗可以通过增加血脑屏障的渗透性来提高TKIs药物对脑转移患者的疗效，而TKIs药物又可以通过提高脑部转移瘤组织对射线的敏感性而增强脑部放疗的效果［18-19］。对于晚期NSCLC脑转移病例，SRS联合靶向治疗还会进一步扩大适应证，改善患者的生存质量，提高长期生存获益。建议未来纳入更多的SRS联合靶向药物的相关临床研究，以期探索驱动基因阳性的晚期NSCLC脑转移病例的适应证。

3 外科手术

外科手术治疗常用于单发脑转移病灶，可以迅速缓解颅内压迫的症状，提高患者生存质量，并且能够获得病理组织样本，以指导后续的治疗。在20世纪90年代，随机临床试验证明外科手术切除联合WBRT较单用WBRT能明显改善脑转移患者的生存质量，并能提高脑转移患者的生存获益［20-21］。在过去的20多年来，神经外科技术获得了突飞猛进的发展，外科手术切除联合放疗或单行SRS已成为NSCLC单发脑转移病灶治疗的较优治疗方案，两种治疗方式均能提高NSCLC患者脑部单发转移病灶的局部控制率并显著改善患者的OS［22］。对于不可手术切除的NSCLC脑转移患者，WBRT后序贯应用SRS能较好地控制局部症状；对于可手术切除的单发脑转移病灶，SRS与单用WBRT相比，也显示出较好的生存获益。但是对于可手术切除的脑转移病灶，外科手术切除与SRS相比，孰优孰劣［23］。近期的一项研究证明对于NSCLC单发脑转移患者，无论是行SRS或手术切除均能获得较好的脑部局部症状控制率，外科手术切除组在生存获益方面优于SRS组。有研究分析，两组出现生存获益差异的原因为手术组处理肺部原发病灶时更加积极也更加大胆，如果给予SRS组的原发病灶同样的处理方式，SRS组也能获得相同的生存获益，因为患者OS是否能够有效延长很大程度上是取决于胸部原发肿瘤能否得到较好的控制［24］。同期，另外一项临床试验得出NSCLC合并脑转移并不能从手术切除中获益，仅能短期改善患者的生存质量，而生存质量的改善得益于患者局部神经症状的控制［22］。因此对于NSCLC脑转移患者的治疗方案选择，仍需要紧密联系临床并综合考虑多方面因素才能做出最适合患者的决定。考虑到大块脑转移病灶对放疗及系统药物治疗的敏感性比较低，临床肿瘤专家建议对肿瘤最大直径＞3 cm，有神经系统症状，手术可及的或经病理学确诊的单发脑转移病灶行手术切除，而对那些多发的脑转移病灶，则不推荐手术切除。

4 靶向治疗

随着分子检测技术的进步和靶向治疗药物的不断推出，肿瘤的诊疗已经进入精准化全程管理时代。最初，EGFR-TKIs靶向药物在未经筛选人群中的ORR未达20%，随后对肿瘤基因组的分析发现EGFR基因突变、EGFR耐药基因T790M突变、ALK融合基因突变等，上述突变与NSCLC联系紧密。其中表皮生长因子受体（epidermal growth foctor receptor，EGFR）是最常见的驱动基因，其在中国NSCLC患者中的阳性率达50%。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）在 NSCLC 的临床治疗中扮演着重要的角色。第一代和第二代EGFRTKI治疗已成为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的标准一线治疗，第三代EGFR-TKI也显示出良好的疗效，明显改善晚期NSCLC患者的OS，提高了患者的生存质量。

4.1 第一代EGFR-TKI靶向药物

第一代EGFR-TKI为可逆性EGFR抑制剂，代表药物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。之前有相关病例报告指出，吉非替尼作为第一代EGFRTKI，其在脑脊液中的浓度（0.9 nM）不及血清药物浓度（132 nM）的1%［25］。脑转移的肺腺癌患者在服用吉非替尼250 mg/d后，其在脑脊液中的浓度与血清药物浓度的比值（即血脑屏障渗透率）为1.3%±0.7%［26］。虽然脑脊液中的药物浓度会随着吉非替尼的加量而逐渐升高，但是EGFR突变阳性的NSCLC患者服用吉非替尼的剂量即使达到500 mg/d，其在脑脊液中的浓度也依旧未能达到足以抑制肿瘤细胞生长的剂量（基于IC50值）［27］。由于吉非替尼的血脑屏障渗透率低，为使吉非替尼在脑脊液中达到有效药物浓度，不可避免地会使外周肿瘤组织暴露于高浓度吉非替尼中，增加了T790M耐药突变发生的可能性。吉非替尼联合行WBRT可能会增加脑脊液中吉非替尼的浓度，但还无法得出确定性结论［28-29］，未来可考虑纳入更多相关研究予以确证。

厄洛替尼的血脑屏障渗透率将近5%，在应用厄洛替尼后第8天，脑脊液中的厄洛替尼浓度值超过IC50（半数抑制浓度），厄洛替尼在脑转移病灶部位有累积效应［30］。因此，对于因脑转移而使体力状况评分（performance status，PS）低下的患者，可以服用厄洛替尼治疗［31］。一项小型随机临床试验发现，对于NSCLC脑转移病例中明确EGFR突变状态者（17例），服用厄洛替尼受益性的高低与EGFR的突变状态密切相关，EGFR突变阴性的脑转移患者服用厄洛替尼联合WBRT后mOS为9.3个月，而EGFR突变阳性的脑转移患者在服用厄洛替尼联合WBRT后mOS达到19.1个月［32］，服用厄洛替尼在EGFR突变阳性的NSCLC脑转移患者中显示获益明显，但是该项研究并未阐明生存获益主要是基于脑转移病灶还是基于肺原发病灶，且样本量较小，存在较大的选择偏倚，厄洛替尼对于EGFR突变阳性NSCLC脑转移患者的临床意义还亟需更大规模的前瞻性随机临床试验予以确证。有一项病例报告显示患者在一线服用厄洛替尼治疗后行PET-CT扫描发现，无论是脑转移病灶还是肺原发病灶，体积均明显缩小［30］。

埃克替尼也是第一代EGFR抑制剂，其分子结构与厄洛替尼类似，在脑脊液中的浓度能达到外周血药浓度的1%，且随着放疗的应用而有所波动［33］，这可能与放疗能部分破坏血脑屏障，使埃克替尼的血脑屏障渗透率提高有关。一项前瞻性的Ⅱ期临床试验表明埃克替尼联合WBRT对于EGFR突变阳性的NSCLC脑转移患者具有显著的治疗效果，且患者的耐受性良好［34］。

然而酪氨酸激酶抑制剂应用一段时间以后，均会发生获得性耐药，大部分的耐药突变是T790M所致，有研究应用数学模型分析发现，脉冲给药策略能够延缓EGFR敏感突变阳性（EGFRact+）患者耐药性的发生以及脑转移病灶的继续进展［35］。最近一项Ⅰ期开放标签临床试验脉冲式给予入组的34例脑转移肺癌患者大剂量厄洛替尼（2天/周，另外每日加量50 mg）后，发现此种给药方式并未阻止T790M所致耐药性变异的产生，但是中枢神经系统局部症状缓解率为100%，且未发生脑部转移病灶的进展［36］。上述给药策略的实际临床意义还需要更多的随机临床研究来予以确证，对于NSCLC患者孤立性脑转移病灶的进展，脉冲式给药策略可以作为备选给药方案。

4.2 第二代EGFR-TKI靶向药物

第二代EGFR-TKI的作用特点为不可逆性、非选择性、ErbB受体家族阻断剂（泛-HER抑制剂），代表药物包括阿法替尼、达克替尼等。阿法替尼不仅能抑制EGFR突变型，也能抑制EGFR野生型，但是阿法替尼应用于EGFR野生型的肺癌患者有相对较大的不良反应，目前临床上并不推荐阿法替尼用于EGFR野生型的肺癌患者。LUX-Lung 3和LUX-Lung 6两项研究均证明对脑转移NSCLC患者，阿法替尼组较化疗组的PFS明显延长，其PFS获益与无脑转移患者的PFS大致相似［37］。有相关研究报告脑转移NSCLC患者在服用吉非替尼或阿法替尼治疗出现进展后，服用厄洛替尼仍旧能获得颅内缓解［38-39］。也有研究发现脑转移肺癌患者服用吉非替尼或厄洛替尼治疗出现进展后，服用阿法替尼也能控制中枢神经系统症状［40］。

4.3 第三代EGFR-TKI靶向药物

第一代及第二代EGFR靶向抑制剂在NSCLC领域取得了良好的效果，但是EGFR突变阳性的肺癌患者在使用一、二代EGFR-TKI靶向药平均治疗为9～14个月后均会发生耐药突变。其中50%～60%获得性耐药者可检测到T790M耐药突变，第三代EGFR-TKI可抑制T790M耐药突变。代表药为奥希替尼，是一种不可逆的EGFR-TKI药物，可以特异性地与EGFR T790M突变受体结合并能同时阻断常见的敏感突变，对野生型的受体无明显的抑制作用，因此不良反应较轻。早期有相关临床试验发现奥希替尼对T790M耐药突变的患者有效率达60%。一项随机、国际性、开放标签的Ⅲ期临床试验结果显示，相对于传统化疗，奥希替尼组显著延长了T790M突变阳性患者的中位无进展生存期（奥希替尼组PFS为10.1个月，化疗组为4.4个月），对于脑转移患者，奥希替尼组显示ORR为57%～66%，且耐受性良好［41］。2015年11月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了奥希替尼正式上市。FDA批准奥希替尼是基于两项AURAⅡ期临床研究的数据（AURA扩展研究和AURA2）。这两项研究证实了奥希替尼在411例EGFRTKI治疗后出现EGFRm T790M突变的晚期NSCLC患者中具有疗效，ORR为59%（95%CI为54%～64%）。同期，也有很多相关临床试验同样证明奥希替尼能很好控制T790M突变的脑转移病灶［42-43］。一项临床前试验发现，奥希替尼在小鼠的Kpuu，brain（脑/血分配系数）较吉非替尼、阿法替尼均高出较多，并且使脑部转移病灶获得了持久的消退。Kpuu，brain是一项评估血脑屏障渗透率的指标，当Kpuu，brain＞0.3代表着非常好的血脑屏障渗透，奥希替尼的Kpuu，brain为0.39。提示奥希替尼可能会对NSCLC脑转移患者有很好的临床获益［44］。奥希替尼有望推迟甚至避免行 WBRT［45］。

4.4 ALK-TKIs靶向药

ALK融合基因突变阳性肺癌患者的靶向代表药为克唑替尼。有研究表明，ALK突变基因阳性的NSCLC患者脑转移的发生率明显比双阴性（EGFR突变阴性及ALK突变阴性）患者高，虽然克唑替尼在ALK突变阳性NSCLC患者的治疗上已经取得了较好的疗效，但是克唑替尼的血脑屏障渗透率很低，这可能是导致ALK突变阳性患者脑转移率高的重要原因［46］。而新一代TKI药物艾乐替尼相对于克唑替尼有更好的血脑屏障渗透性，一项已完成的Ⅰ、Ⅱ期临床试验发现艾乐替尼对NSCLC脑转移的完全中枢神经系统完全缓解率（complete response，CRR）达25%，中枢神经系统部分缓解率（partial respons，PRR）达50%。中枢神经系统中位缓解持续时间（median duration of response，mDOR）达11.1个月。脑部DCR达100%［47］。另外，也有临床试验证明色瑞替尼和布吉他滨显示出较好的血脑屏障渗透率及脑部症状控制率，但是上述新一代ALK突变基因抑制剂都尚未完成Ⅲ期临床试验［48-49］。新一代ALK-TKIs显示出的高血脑屏障渗透率和活性提示，对于ALK突变基因阳性的NSCLC脑转移的治疗会逐渐从WBRT联合一代ALKTKIs治疗方案过渡到SRS联合新一代ALK-TKIs治疗方案，上述治疗方法的变革最终会提高肺癌脑转移患者的生存质量，并且会减轻患者因治疗所致的记忆和学习功能的下降［46］。

4.5 AZD3759

尽管应用EGFR-TKIs对脑转移患者起到了一定的作用，但为了使脑部的靶向药浓度达到有效治疗浓度，往往需要高剂量的靶向药。高剂量靶向药对外周的毒性较大，因此在脑转移患者中的应用仍然存在很大的限制。一项动物实验显示，选择性EGFR抑制剂AZD3759能100%地穿透小鼠血脑屏障，应用该药物后，小鼠脑组织及脑脊液中的AZD3759浓度与外周血药浓度完全相同，脑部病灶有明显缩小［50］。但是该实验仅限于动物实验，从实验到临床仍然还有很长的路要走，期待未来这类新药会造福患者。

5 化疗

晚期肺癌的化疗已经走过了40多年的历程，经历了大浪淘沙的临床研究及多中心临床试验，奠定了目前以第三代含铂二联化疗为基础的内科治疗策略。但传统的观点认为化疗药物由于分子量较大，携带电荷并且容易与白蛋白结合，因此很难穿透血脑屏障发挥抗肿瘤效应［51］。最近几年越来越多的研究发现血脑屏障的实际功能被高估了，头颅CT或MRI检查时提示癌周水肿及增强后的强化，这表明在转移瘤发生时，血脑屏障已经有部分破坏，而且WBRT和脱水剂的应用也可以使血脑屏障开放［52］。以静脉注入抗叶酸化疗药培美曲塞为例，脑脊液中培美曲塞浓度明显低于周围血浆的化疗药血药浓度，血脑屏障的渗透率低于2%（范围在0.33%～1.58%），化疗药物在脑脊液中的平均滞留时间虽然比在血清中的时间略长，但是与血浆中的平均滞留时间处于同一个数量级，鉴于药物的低血脑屏障渗透率，这很可能并不能带来实际临床获益，而且这个实验是灵长类动物实验，不能完全代替人类，因此其实际临床获益不能得到确切评价［53］。有研究指出培美曲塞-顺铂联合WBRT治疗NSCLC脑转移使患者的生存期延长至12.6个月，并且该方案完全能够被患者耐受［54］。有一项临床试验比较了化疗联合贝伐珠单抗组（用于EGFR突变野生型脑转移NSCLC），单用TKI药物组（用于EGFR突变型脑转移NSCLC），单用化疗组以及姑息支持治疗组的PFS和OS，结果表明化疗联合贝伐珠单抗较单用化疗或单用姑息治疗明显延长了脑转移患者的PFS和OS，而与TKI组相比，两者无显著性差异。最终研究者指明，化疗联合应用贝伐珠单抗相较于其他治疗方式，能使NSCLC脑转移患者显著获益，并且不良反应可以耐受［55］。为了跨越血脑屏障的阻拦，鞘内注射化疗药物（intrathecal chemotherapy，ITC）也是可供选择的方案，但是对于选择合适的鞘内化疗药物及合适的给药量尚无完全统一的标准，有研究者鞘内应用化疗药培美曲塞联合贝伐珠单抗或鞘内应用TKI靶向药甚至使脑转移患者的mOS延长至6个月。总之，对于NSCLC脑转移患者，ITC配伍合适的抗肿瘤药物是能提高患者应答率及生存获益极有前景的方案。对于驱动基因阳性的患者，可选择靶向治疗药物进行鞘内注射，但是仍需更多的临床试验来探索出合适的鞘内给药剂量及给药时间［56］。替莫唑胺常用于治疗脑胶质瘤，目前认为对于脑转移瘤同样有效。有研究指出替莫唑胺联合WBRT与单用WBRT相比能提高NSCLC脑转移患者的ORR、DCR以及PFS，尽管无显著的证据表明替莫唑胺能改善患者的OS，但是应用替莫唑胺能有效预防神经认知能力和生存质量的下降，不良反应完全可以耐受［57］。

6 免疫治疗

目前，免疫治疗也是肿瘤领域的一大热门。但是肺癌领域的免疫治疗主要是指免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI），如尼鲁单抗、派姆单抗和阿特珠单抗。免疫检查点抑制剂主要通过抑制免疫检查点的活性，改造肿瘤微环境，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答响应，从而达到抗肿瘤目的［58］。一项Ⅱ期临床试验显示，派姆单抗用于未经治疗或进展期的NSCLC脑转移患者后，脑部缓解率达33%，但是同时免疫治疗应用于体力状况评分较低或有脑转移的患者时也表现出了较多的不良反应（主要是神经系统症状）［59-60］。免疫治疗的实际临床意义仍然需要进一步的探讨，如哪类患者最适合免疫治疗，如何克服免疫治疗的不良反应，怎样避免免疫检查点抑制剂的获得性耐药等［58］。临床上靶向治疗和免疫治疗的联合应用可能会使患者获益，但鉴于目前NSCLC对靶点抑制剂的高反应率，临床上还不推荐一线应用免疫抑制剂治疗NSCLC脑转移。

综上所述，虽然NSCLC脑转移的治疗方法越来越多，患者的疗效及OS均有所延长，但总体获益有限。受益于晚期NSCLC治疗的全程管理质量的不断提高，预计未来除了发现更多有治疗意义的驱动基因外，还应积极探索血脑屏障渗透率高的药物。可能将会继续颠覆NSCLC脑转移的传统治疗模式，造福更多脑转移的患者。

[1] Chen W,Zheng R,Zhang S,et al.Cancer incidence and mortality in China in 2013:an analysis based on urbanization level[J].Chin J Cancer Res,2017,29(1):1-10.

[2] Tsakonas G,De Petris L,Ekman S.Management of brain metastasized non-small cell lung cancer(NSCLC)-From local treatment to new systemic therapies[J].Cancer Treat Rev,2017,54(54):122-131.

[3] Schuler M,Wu YL,Hirsh V,et al.First-Line afatinib versus chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer and common epidermal growth factor receptor gene mutations and brain metastases[J].J Thorac Oncol,2016,11(3):380-390.

[4] Midha A,Dearden S,McCormack R.EGFR mutation incidence in non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology:a systematic review and global map by ethnicity(mutMapⅡ)[J].Am J Cancer Res,2015,5(9):2892-2911.

[5] Aoyama H,Shirato H,Tago M,et al.Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases:a randomized controlled trial[J].JAMA,2006,295(21):2483-2491.

[6] Brown PD,Jaeckle K,Ballman KV,et al.Effect of radiosurgery alone vs radiosurgery with whole brain radiation therapy on cognitive function in patients with 1 to 3 brain metastases:a randomized clinical trial[J].JAMA,2016,316(4):401-409.

[7] Mulvenna P,Nankivell M,Barton R,et al.Dexamethasone and supportive care with or without whole brain radiotherapy in treating patients with non-small cell lung cancer with brain metastases unsuitable for resection or stereotactic radiotherapy(QUARTZ):results from a phase 3,non-inferiority,randomised trial[J].Lancet,2016,388(10055):2004-2014.

[8] Wu YL,Yang JJ,Zhou CC,et al.PL03.05:BRAIN:a PhaseⅢTrial comparing WBI and chemotherapy with Icotinib in NSCLC with brain metastases harboring EGFR Mutations(CTONG 1201)[J].J Thorac Oncol,2017,12(1):S6.

[9] Wolf A,Kvint S,Chachoua A,et al.Toward the complete control of brain metastases using surveillance screening and stereotactic radiosurgery[J].J Neurosurg,2017,128(1):23-31.

[10]Bowden G,Kano H,Caparosa E,et al.Gamma knife radiosurgery for the management of cerebral metastases from non-small cell lung cancer[J].J Neurosurg,2015,122(4):766-772.

[11]Yamamoto M,Serizawa T,Shuto T,et al.Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases(JLGK0901):a multi-institutional prospective observational study[J].Lancet Oncol,2014,15(4):387-395.

[12]Andrews DW,Scott CB,Sperduto PW,et al.Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases:phaseⅢresults of the RTOG 9508 randomised trial[J].Lancet,2004,363(9422):1665-1672.

[13]Vogelbaum MA,Angelov L,Lee SY,et al.Local control of brain metastases by stereotactic radiosurgery in relation to dose to the tumor margin[J].J Neurosurg,2006,104(6):907-912.

[14]Rades D,Huttenlocher S,Hornung D,et al.Radiosurgery alone versus radiosurgery plus whole-brain irradiation for very few cerebral metastases from lung cancer[J].BMC Cancer,2014,(14):931.

[15]Chang EL,Wefel JS,Hess KR,et al.Neurocognition in patients with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation:a randomised controlled trial[J].Lancet Oncol,2009,10(11):1037-1044.

[16]Churilla TM,Handorf E,Soffietti R,et al.Does whole-brain radiation therapy for oligometastatic brain metastases translate into a survival benefit for patients with a limited competing risk from extracranial disease?A secondary analysis of EORTC 22952-26001[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2016,96(2):S56-S57.

[17]McGranahan T,Nagpal S2.A neuro-oncologist's perspective on management of brain metastases in patients with EGFR mutant nonsmall cell lung cancer[J].Curr Treat Options Oncol,2017,18(4):22.

[18]Chinnaiyan P,Huang S,Vallabhaneni G,et al.Mechanisms of enhanced radiation response following epidermal growth factor receptor signaling inhibition by erlotinib(Tarceva)[J].Cancer Res,2005,65(8):3328-3335.

[19]Liu Y,Deng L,Zhou X,et al.Early radiation therapy combined with EGFR-TKI is associated with longer survival in EGFR-mutated nonsmall cell lung cancer patients with brain metastases[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2016,96(2):E436.

[20]Patchell RA,Tibbs PA,Walsh JW,et al.A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain[J].N Engl J Med,1990,322(8):494-500.

[21]Cohen-Inbar O,Melmer P,Lee CC,et al.Leukoencephalopathy in long term brain metastases survivors treated with radiosurgery[J].J Neurooncol,2016,126(2):289-298.

[22]Kim SY,Hong CK,Kim TH,et al.Efficacy of surgical treatment for brain metastasis in patients with non-small cell lung cancer[J].Yonsei Med J,2015,56(1):103-111.

[23]Vogelbaum MA,Angelov L,Lee SY,et al.Local control of brain metastases by stereotactic radiosurgery in relation to dose to the tumor margin[J].J Neurosurg,2006,104(6):907-912.

[24]Bougie E,Masson-Côté L,Mathieu D.Comparison between surgical resection and stereotactic radiosurgery in patients with a single brain metastasis from non-small cell lung cancer[J].World Neurosurgery,2015,83(6):900-906.

[25]Fukuhara T,Saijo Y,Sakakibara T,et al.Successful treatment of carcinomatous meningitis with gefitinib in a patient with lung adenocarcinoma harboring a mutated EGF receptor gene[J].Tohoku J Exp Med,2008,214(4):359-363.

[26]Zhao J,Chen M,Zhong W,et al.Cerebrospinal fluid concentrations of gefitinib in patients with lung adenocarcinoma[J].Clin Lung Cancer,2013,14(2):188-193.

[27]Jackman DM,Holmes AJ,Lindeman N,et al.Response and resistance in a non-small-cell lung cancer patient with an epidermal growth factor receptor mutation and leptomeningeal metastases treated with high-dose gefitinib[J].J Clin Oncol,2006,24(27):4517-4520.

[28]Zeng YD,Liao H,Qin T,et al.Blood-brain barrier permeability of gefitinib in patients with brain metastases from non-small-cell lung cancer before and during whole brain radiation therapy[J].Oncotarget,2015,6(10):8366-8376.

[29]Fang L,Sun X,Song Y,et al.Whole brain radiation fails to boost intracerebral gefitinib concentration in patients with brain metastatic non-small cell lung cancer:a self-controlled,pilot study[J].Cancer Chemother Pharmacol,2015,76(4):873-877.

[30]Weber B,Winterdahl M,Memon A,et al.Erlotinib accumulation in brain metastases from non-small cell lung cancer:visualization by positron emission tomography in a patient harboring a mutation in the epidermal growth factor receptor[J].J Thorac Oncol,2011,6(7):1287-1289.

[31]Togashi Y,Masago K,Fukudo M,et al.Cerebrospinal fluid concentration of erlotinib and its active metabolite OSI-420 in patients with central nervous system metastases of non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol,2010,5(7):950-955.

[32]Welsh JW,Komaki R,Amini A,et al.PhaseⅡtrial of erlotinib plus concurrent whole-brain radiation therapy for patients with brain metastases from non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2013,31(7):895-902.

[33]Zhou L,He J,Xiong W,et al.Impact of whole brain radiation therapy on CSF penetration ability of icotinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients with brain metastases:results of phaseⅠdoseescalation study[J].Lung Cancer,2016,96(96):93-100.

[34]Fan Y,Huang Z,Fang L,et al.A phaseⅡstudy of icotinib and wholebrain radiotherapy in Chinese patients with brain metastases from non-small cell lung cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2015,76(3):517-523.

[35]Chmielecki J,Foo J,Oxnard GR,et al.Optimization of dosing for EGFR mutant non-small cell lung cancer with evolutionary cancer modeling[J].Sci Transl Med,2011,3(90):90ra59.

[36]Yu HA,Sima C,Feldman D,et al.PhaseⅠstudy of twice weekly pulse dose and daily low-dose erlotinib as initial treatment for patients with EGFR-mutant lung cancers[J].Ann Oncol,2017,28(2):278-284.

[37]Schuler M,Wu YL,Hirsh V,et al.First-line afatinib versus chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer and common epidermal growth factor receptor gene mutations and brain metastases[J].J Thorac Oncol,2016,11(3):380-390.

[38]Katayama T,Shimizu J,Suda K,et al.Efficacy of erlotinib for brain and leptomeningeal metastases in patients with lung adenocarcinoma who showed initial good response to gefitinib[J].J Thorac Oncol,2009,4(11):1415-1419.

[39]Nonagase Y,Okamoto K,Iwasa T,et al.Afatinib-refractory brain metastases from EGFR-mutant non-small-cell lung cancer successfully controlled with erlotinib:a case report[J].Anti Cancer Drugs,2016,27(3):251-253.

[40]Hoffknecht P,Tufman A,Wehler T,et al.Efficacy of the irreversible ErbB family blocker afatinib in epidermal growth factor receptor(EGFR)tyrosine kinase inhibitor(TKI)-pretreated non-small-cell lung cancer patients with brain metastases or leptomeningeal disease[J].J Thorac Oncol,2015,10(1):156-163.

[41]Mok TS,Wu YL,Ahn MJ,et al.Osimertinib or platinum pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer[J].N Engl J Med,2016,376(7):629-640.

[42]Reichegger H,Jochum W,Forbs D,et al.Rapid intracranial response to osimertinib in a patient with epidermal growth factor receptor T790M-positive adenocarcinoma of the lung[J].Oncol Res Treat,2016,39(7-8):461-463.

[43]Ricciuti B,Chiari R,Chiarini P,et al.Osimertinib(AZD9291)and CNS response in two radiotherapy-naive patients with EGFR-mutant and T790M-positive advanced non-small cell lung cancer[J].Clin Drug Investig,2016,36(8):683-686.

[44]Ballard P,Yates JW,Yang Z,et al.Preclinical comparison of osimertinib with other EGFR-TKIs in EGFR-Mutant NSCLC brain metastases models,and early evidence of clinical brain metastases activity[J].Clin Cancer Res,2016,22(20):5130-5140.

[45]KobaT,Kijima T,Takimoto T,et al.Rapid intracranial response to osimertinib,without radiotherapy,in nonsmall cell lung cancer patients harboring the EGFR T790M mutation:Two Case Reports[J].Med(Baltimore),2017,96(6):e6087.

[46]Chen G,Chen X,Zhang Y,et al.A large,single-center,real-world study of clinicopathological characteristics and treatment in advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer[J].Cancer Med,2017,6(5):953-961.

[47]Shaw AT,Gandhi L,Gadgeel S,et al.Alectinib in ALK-positive,crizotinib-resistant,non-small-cell lung cancer:a single-group,multicentre,phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2016,17(2):234-242.

[48]Kim DW,Mehra R,Tan DS,et al.Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer(ASCEND-1):updated results from the multicentre,open-label,phase 1 trial[J].Lancet Oncol,2016,17(4):452-463.

[49]Rosell R,Gettinger SN,Bazhenova LA,et al.1330:Brigatinib efficacy and safety in patients(Pts)with anaplastic lymphoma kinase(ALK)-positive(ALK+)non-small cell lung cancer(NSCLC)in a phase 1/2 trial[J].J Thorac Oncol,2016,11(4 Suppl):S114.

[50]Yang Z,Guo Q,Wang Y,et al.AZD3759,a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLC with CNS metastases[J].Sci Transl Med,2016,8(368):368ra 172.

[51]Landon MR,Lieberman RL,Hoang QQ,et al.Detection of ligand binding hot spots on protein surfaces via fragment-based methods:application to DJ-1 and glucocerebrosidase[J].J Comput Aided Mol Des,2009,23(8):491-500.

[52]He XY,Liu BY,Yao WY,et al.Serum DJ-1 as a diagnostic marker and prognostic factor for pancreatic cancer[J].J Dig Dis,2011,12(2):131-137.

[53]Stapleton SL,Reid JM,Thompson PA,et al.Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of pemetrexed after intravenous administration in non-human primates[J].Cancer Chemother Pharmacol,2007,59(4):461-466.

[54]Dinglin XX,Huang Y,Liu H,et al.Pemetrexed and cisplatin combination with concurrent whole brain radiotherapy in patients with brain metastases of lung adenocarcinoma:a single-armphaseⅡclinical trial[J].J Neuro-Oncol,2013,112(3):461-466.

[55]Tang N,Guo J,Zhang Q,et al.Greater efficacy of chemotherapy plus bevacizumab compared to chemo-and targeted therapy alone on non-small cell lung cancer patients with brain metastasis[J].Oncotarget,2016,7(3):3635-3644.

[56]Wu YL,Zhou L,Lu Y.Intrathecal chemotherapy as a treatment for leptomeningeal metastasis of non-small cell lung cancer:A pooled analysis[J].Oncol Lett,2016,12(2):1301-1314.

[57]Deng X,Zheng Z,Lin B,et al.The efficacy and roles of combining temozolomide with whole brain radiotherapy in protection neurocognitive function and improvement quality of life of non-small-cell lung cancer patients with brain metastases[J].BMC Cancer,2017,17(1):42.

[58]Schvartsman G,Ferrarotto R,Massarelli E.Checkpoint inhibitors in lung cancer:latest developments and clinical potential[J].Ther Adv Med Oncol,2016,8(6):460-473.

[59]Goldberg SB,Gettinger SN,Mahajan A,et al.Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases:early analysis of a non-randomised,open-label,phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2016,17(7):976-983.

[60]Kanai O,Fujita K,Okamura M,et al.Severe exacerbation or manifestation of primary disease related to nivolumab in non-small-cell lung cancer patients with poor performance status or brain metastases[J].Ann Oncol,2016,27(7):1354-1356.