脂肪肝的研究进展*

吴红莉，汪龙德，毛兰芳，杜晓娟，吴溪玮，吴亚娜，任培培，杨 博

(1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000； 2.甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 730000)

脂肪肝(fatty liver，FLD)是以脂肪过度贮积于肝细胞内和肝细胞脂肪变性为特征的临床病理综合征。不同的种族、性别、年龄段均可发病，以40～49岁的人群发病率最高，我国成人患病率为15%～25%[1]。近年来，随着人们生活质量的提高和生活习惯、饮食结构的改变，脂肪肝的患病率逐年上升，并且患病年龄日趋提前。20世纪80年代欧美国家健康人群中的脂肪肝患病率为10%，至2003年该病患病率增加到20%[2]。目前，日本约2.6%的 4～12岁儿童患有该病，上海6 ～12岁儿童非酒精性脂肪肝的患病率为2.1%[3]。我国自20世纪90年代开始对脂肪肝的研究，尽管起步晚于发达国家，但关于脂肪肝患病率的流行病学报道并不少见。有数据[2]显示：脂肪肝的发病率呈逐年上升趋势，甚至与发达国家相近，并已成为我国部分地区的常见疾病。曹男等[4]纳入体检者1 067例，按照诊断标准，将430例诊断为脂肪肝，检出率为40.30%。赵笔辉等[5]纳入体检者320例，其中160例为脂肪肝患者。脂肪肝患者除脂质含量会增加以外，其他脂类成分、肝脏蛋白、水分等含量也会随之发生改变。最初，医学界普遍认为脂肪肝是良性病变，通常不予干预。然而，研究[6]发现：非酒精性脂肪肝可进一步发展为肝硬化，其中30%～40%患者死于肝相关性疾病，部分发生亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌。此外，超重或肥胖患者因为脂肪肝的存在而发生心血管疾病的概率会显著增加，且脂肪肝患者的寿命会因年龄的不同而有差异。目前，脂肪肝的发病机制尚未完全明确，明确其发病机制对于能够及时有效地治疗该病具有重要意义。笔者对脂肪肝的发病机制和中西医治疗进行探讨，综述如下。

1 脂肪肝的发病机制

1.1 中医学病因病机

脂肪肝属中医学“积证”范畴，亦可归为“肥气”范畴。《灵枢·邪气藏府病形》曰：“肝脉急甚者为恶言。微急为肥气，在胁下，若复杯。”《难经》曰：“肝之积，名曰肥气。”明代方贤在《奇效良方》中提出肥气病是以痞块见于左侧胁下且并发胁痛的肝积病，此与脂肪肝患者具有胁痛或兼见肝脾肿大的临床症状及体征相吻合[7]。积证的发生与多种因素有关。《太平圣惠方·卷第四十九·治食症诸方》曰：“夫人饮食不节，生冷过度，脾胃虚弱，不能消化，与脏气相搏，结聚成块，日渐生长，盘牢不移。多与饮食所伤。”指出积证的发生多与饮食相关。宋代严用和在《重订严氏济生方·癥瘕积聚门》中言：“有如忧、思、喜、怒之气，人之所不能无者，过则伤乎五脏，传克不行，乃留结而为五积。”认为积证的发生与情志失调密切相关。除饮食不节、情志失调外，积证的发生还常与邪气外袭，或病后体虚，或黄疸、疟疾等经久不愈有关。以上因素还可相互交错夹杂，混合而致病，使肝脾功能受损，脏腑机能失和，气滞血瘀，或兼痰湿凝滞，而成积证。脂肪肝病位在肝，发病与肝、脾、肾病理变化关系密切。肝主疏泄，脾主运化。若肝气不畅，脾运失健，肝脾功能失调，气血阻塞，壅滞不通，则形成积证。脾主运化，喜燥恶湿。若脾运不健，痰湿内停，日久痰湿绞着凝滞，则生积块，形成积证。肾为先天之本，育元阴、元阳。脾的健运和肝的疏泄均依赖于肾气、肾阳的鼓动温煦。吴沛田[8]认为：气血亏虚为脂肪肝的病机关键。肝木乘克脾土，脾运失健，则痰湿内生；脏腑功能失调或正气亏虚，气机壅滞不通，则脉络瘀阻；或久病及肾，引起肾之阴阳两虚，导致气滞血瘀、痰湿内停等病理变化；或饮酒过度、嗜食肥甘厚味，滋生痰浊，使气滞血瘀，脉络闭阻，正气更伤；阳气虚弱，则难以温煦推动血脉；阴液不足，则血液干涸不能充盈脉管，脉道失于濡润，导致血行缓慢滞涩，甚至不通。因此，气血阴阳虚衰皆可导致痰、瘀久留为积，形成脂肪肝。由此可知：脂肪肝的形成基于正气亏虚或邪伤正气；肝、脾、肾功能受损和痰瘀互结是脂肪肝的病机特点；气血亏虚是脂肪肝发病的病机关键。施钦柔等[9]认为：脂肪肝病因多为饮食所伤、湿热酒毒、情志失调、起居失常、久病正虚等；病位在肝、脾，甚者可及肾；疾病的发生与痰、湿、瘀、积等关系密切,痰浊、血瘀在本病发生发展过程中起到了至关重要的作用。欧为[10]认为：脂肪肝多因饮食不洁、过食肥甘厚味或饮酒无度导致脾、肾、肝3脏功能失调，产生痰湿、瘀血，停积于肝而致病；痰湿、瘀血是该病重要的病理产物。徐庆会[11]认为：脂肪肝病位在肝；病因病机可归纳为酒食不节、情志失调、外邪侵袭、久病体虚导致肝疏泄失司，脾健运失职，内生痰浊，瘀血阻滞，痹阻于肝脏脉络。

1.2 西医学发病机制

西医学将脂肪肝分为酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver，AFLD)和非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver，NAFLD)。非酒精性脂肪肝的病因较多,发病机制尚未完全明确。有研究者认为“两次打击”学说为部分非酒精性脂肪肝的发病机制，其中第一次打击是指各种原因引起的脂质过量沉积于肝细胞内，第二次打击是脂质过量沉积的肝细胞发生了一系列应激反应从而产生肝细胞炎症坏死和纤维化。酒精性脂肪肝病因明确，即长期大量饮酒。有研究认为：酒精性脂肪肝主要发病机制是乙醇的代谢过程使肝细胞受到机体免疫反应的攻击，出现肝细胞缺氧、肝内代谢紊乱、肝血流动力学改变等[11]。肝窦内皮细胞(liver sinusoids endothelial cells，LSECs)胞质上有许多无隔膜的微小窗孔且缺乏基膜[12]，这些窗孔就像一个滤过系统，能限制各脏器中被蛋白脂酶水解后的流经肝脏的一定直径的三酰甘油乳糜微粒残余体及一些大分子物质从肝血窦进入窦周隙，从而在维持肝脏代谢平衡中发挥重要作用[13-14]。去窗孔化和出现基膜是肝损伤时肝窦内皮细胞最明显的形态变化[15]。王巧稚等[16]认为：脂肪肝的形成与肝窦内皮细胞的窗口直径有关，当出现去窗孔化时，可导致严重的高脂蛋白血症和肝脂肪变性。此外，窗孔的调控与小窝蛋白、质膜囊泡相关蛋白、p130Cas 蛋白、细胞骨架、LSECs 分泌因子、切应力刺激等密切相关。瘦素(Leptin)是一种由脂肪细胞产生和分泌的激素，该物质能够通过下丘脑来调控营养物质的摄入和代谢。试验研究[17]表明：非酒精性脂肪肝患者体内的瘦素水平明显异常。日本学者对284例患脂肪肝的大学生进行瘦素水平检测发现：脂肪肝患者的瘦素水平明显高于正常人，并与肥胖程度呈正相关[18]。进一步研究[19]表明：非乙醇性脂肪肝的发生与体内代谢紊乱相关，并与人体组织对瘦素的敏感性下降有关。大量动物实验[20]证明：瘦素缺失可以导致高胰岛素血症、胰岛素抵抗，从而发生脂肪肝。近年来，越来越多的人认为非酒精性脂肪肝的发生与肠道菌的异常关系密切[21]。杨林辉等[22]实验发现：非酒精性脂肪肝患者存在不同程度的肠道菌群失调,主要表现为厌氧菌减少、需氧菌显著增多、兼性厌氧菌酵母样真菌无显著变化，提示肠道微生态失衡可能参与了非酒精性脂肪肝的发生发展。

2 脂肪肝的治疗

轻度脂肪肝可以通过合理地改变饮食和生活方式，并配合适度地减肥和体育锻炼来逆转；重度脂肪肝必须配合相应的药物治疗。西医对于脂肪肝的治疗尚无特效的对症药物，目前对于脂肪肝的干预主要采用中医对症治疗及西医辅助治疗。

2.1 中医治疗

许多中医药疗法降脂作用明显。研究[23]表明：单味三七具有改善由高脂饮食所致非酒精性脂肪肝大鼠模型的肝功能及血脂异常、减少肝脏内脂质沉积的保护作用。临床及药理研究[24]证明：绞股蓝皂苷具有抗炎、降低胆固醇、降血糖和免疫调节等多方面生物活性和药理作用。张炜平等[25]采用大鼠建立高血脂症动物模型来观察绞股蓝滴丸对大鼠血脂各项生化指标的影响，结果发现：绞股蓝滴丸在预防给药和治疗给药试验中均可明显降低造模后大鼠血液中胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白(LDL)的含量，升高高密度脂蛋白(HDL)/LDL的比值。赵文霞教授[26]认为：脂肪肝肝郁脾虚证方用柴胡疏肝散合失笑散加减化裁，湿热阻滞证方用茵陈蒿汤合导痰汤加减化裁，气虚瘀滞证方用膈下逐瘀汤或血府逐瘀汤加减化裁，痰瘀互结证方用复元活血汤加减化裁，肝肾阴虚证方用六味地黄丸或一贯煎加减。还可随症加减，如肝区胀痛者，可加柴胡、郁金、川楝子以疏肝解郁；口干口苦者，可加栀子、茵陈、龙胆草以清利肝胆等。李俊贤等[27]认为：“邪之所在，皆为不足。”脂肪肝的治疗应注重补益法，若要滋肾养肝以培本，方用一贯煎联合逍遥散及六味地黄汤加减；益气补血以固元，方用十全大补汤加减；调理中州以防变，方用四君子汤联合参苓白术散加减。张顺贞等[28]认为：脂肪肝的治疗应重视痰和瘀，以痰瘀同治为根本治疗大法，然后在四诊合参的基础上辨证论治。钟坚认为：脂肪肝的发病基础是脾虚，致病关键是肝郁，病理转归是痰瘀互结，若能有效治愈痰瘀，则可截断病势，使脂肪肝痊愈[29]；其在辨证论治的基础上结合多年临床经验自拟脾虚肝郁方(北柴胡6 g，枳壳12 g，炒白芍15 g，党参20 g，炒白术10 g，茯苓20 g，生甘草6 g，法半夏10 g，川芎15 g，当归12 g，木香10 g，香附10 g，延胡索10 g，川楝子10 g)治疗脂肪肝，临床获得了满意疗效。有研究[30]表明：山楂消脂胶囊具有改善非酒精性脂肪肝合并肥胖症患者人体成分、血压、肝功能、肾功能、血糖、血脂指标的作用，故其临床可用于治疗非酒精性脂肪肝合并肥胖症。李天国[31]将80例脂肪肝患者随机分为两组，治疗组采用针刺 (选用1.5寸长毫针针刺足三里穴、丰隆穴、解溪穴，留针15 min，每日1次，连续治疗6 d后休息2 d)联合健脾汤口服(每日1剂)治疗，对照组口服血脂康胶囊，两组均治疗8周，结果治疗组有效率显著高于对照组(P<0.05)，表明针刺联合健脾汤口服治疗非酒精性脂肪肝疗效显著。黎启娇[32]采用针灸方法(取穴：①关元、复溜、足三里、三阴交、合谷；②肾俞、太溪、太冲、内关)从肾论治脂肪肝，取得了良好疗效。郑金莲等[33]采用自拟降脂汤联合洛伐他汀治疗非酒精性脂肪肝40例，结果获得了显著疗效。

2.2 西医治疗

西医治疗非酒精性脂肪肝通常采用病因治疗、药物治疗、患者教育；治疗酒精性脂肪肝通常采用健康宣教、营养支持、药物治疗、肝移植等。西医对脂肪肝的治疗尚无对症的特效药物，目前辅助治疗非酒精性脂肪肝的药物主要包括减轻脂质过氧化的药物、胰岛素受体增敏剂、降血脂药、肝细胞保护剂、血管紧张素受体拮抗剂、抗细胞因子抑制剂、肠道微生物调整剂等，糖皮质激素对于非酒精性脂肪肝也具有一定的治疗作用。

3 小 结

近年来，随着人们生活水平及饮食结构的改变，脂肪肝的发病率明显增加，尤其是儿童及青少年。由于脂肪性肝病的长期持续，其可造成严重后果，可发展为肝纤维化、肝硬化，亦可直接发展为肝癌[3]。及时有效地治疗完全可以逆转肝脏的脂肪性改变，甚至肝纤维化。现阶段西医尚无特效的对症药物，中医药对脂肪肝的治疗仍是一种重要的手段，其疗效取得了一定的共识。由于脂肪肝存在潜在的危害性和及时治疗的可逆性,故明确其发展转归并及时有效地治疗具有重要意义。中医药疗法治疗脂肪肝有一定优势，且前景广阔，值得临床进一步研究。