骨代谢药物对钛种植体骨整合的影响*

张绍清 贺慧霞

钛是地球上储量最丰富的金属之一，因其抗腐蚀性强、弹性模量高、生物相容性良好等优点，广泛用于制作医疗器械。瑞典的Branemark教授经过10余年的基础及临床研究，1965年首次提出了骨整合(osseointegration)理论，1982年在多伦多“临床牙医学骨整合”(osseointegration in clinic dentistry)国际会议上得到公认，自此钛及钛合金人工种植牙开始广泛应用于临床。随着研究的深入，人们发现宏观上看钛和骨能够形成良好的结合，但微观上看钛和骨组织之间并没有形成完全的骨整合，两者之间存在着非结晶、无定形的板状界膜[1]。另外，钛的骨整合时间至少要3-5个月，修复周期长也限制其临床应用。人们试图通过人工种植体表面改性的方法增强人工种植体-骨整合界面的骨整合效果，已经取得了不错的临床效果[2]。近年来，越来越多的研究集中于通过系统给以骨代谢药物(加速成骨和抑制破骨或者或两者兼有)，在治疗骨质疏松的同时，改善种植体的骨整合效果，本文着重就骨代谢药物对钛种植体骨整合的影响做一综述。

1.抑制骨骼分解代谢的药物

抑制骨骼分解代谢的药物其作用机制是下调破骨细胞的活性，进而减少骨骼的吸收。抑制骨骼分解代谢的药物主要有降钙素、RANK/RANKL/OPG系统，双膦酸盐药物和选择性雌激素受体调节剂(Selective Estrogen Receptor Modulator SERM)。将抑制骨分解代谢的药物放在前边进行阐述，是为了先了解RANK/RANKL/OPG系统作用机制，便于药物作用机理的理解。

1.1 降钙素 上述药物中，人们最先将降钙素作为研究目标，研究其对种植体骨整合的影响。Masi等[3]对其作用机制做了深入的研究，结果表明破骨细胞上存在着降钙素受体(Calcitonin Receptor CTR)，两者相结合会抑制前体破骨细胞向破骨细胞的转化。Nociti等[4]研究表明兔子肌肉注射降钙素后，膜化骨的长度和面积得到了增加，但降钙素却影响种植体初期的骨整合。Nociti[5]还报道了小鼠皮下注射降钙素对种植体的骨整合率和骨整合面积的影响，结果表明和对照组相比，无显著差别，这提示给药方式可能会对最终药效造成影响。而Chen等[6]最新研究表明降钙素可以提高种植体周围新骨形成面积和种植体-骨整合率，并且和口服阿屈膦酸相比，肌肉注射降钙素促进骨整合的效果更佳。

1.2 RANKL/RANK/OPG系统 RANKL/RANK/OPG系统在调节成骨细胞(Osteoblast OB)和破骨细胞(Osteoclast OC)活性平衡，防止骨量减少，保证正常的骨代谢平衡中起着重要作用[7]。骨吸收刺激因子并不能直接作用于OC，而是通过首先作用于OB，OB将信号传递给OC，然后引起OC成熟分化，进而发生骨质的吸收。在骨吸收过程中OB接受骨吸收刺激因子(如炎性刺激因子)的作用后分泌RANKL，RANKL与巨噬细胞-集落刺激因子(M-CSF)结合到破骨前体细胞表面受体RANK和M-CSFR上，OPG与RANKL的结合能力比RANK更强，有效地竞争性抑制了RANKL与RANK的结合，阻断了信号从OB传递到OC，从而抑制了OC的分化和成熟，并诱导OC凋亡[8]。任何能够打断RANKL与RANK结合的因素都能抑制破骨细胞的发挥作用，从而起到促进成骨的作用。狄迪诺赛麦(denosumab)，可以有效抑制人类的RANK，从而抑制破骨细胞分化，Skoldenberg等[9]开展临床试验对种植体周围溶骨性病变的病人皮下注射狄迪诺赛麦，研究结果显示溶骨性病变可以有效改善。Bernhardsson等[10]将OPG注入小鼠皮下，研究其对种植体骨整合的影响，结果表明实验组种植体的骨密度和拔除力较对照组显著提高，但明狄迪诺赛麦并不能与其他动物的RANK相互作用。

1.3 双膦酸盐类药物 双膦酸盐是治疗骨质疏松最常用的药物，它可以抑制破骨细胞的成熟分化，引导破骨细胞凋亡，抑制破骨的同时增强成骨细胞的活性。双膦酸盐类药物包含种类较多，它们之间最大的不同是有无附属的钙羟基磷灰石。其主要包括：阿屈膦酸、唑来膦酸、利赛膦酸等。其具体对种植体成骨作用的影响如下：

1.3.1 阿屈膦酸 阿屈膦酸首先被用来研究其对钛种植体骨整合影响，早在2003年Narai和Nagahata[11]通过小鼠皮下注射阿屈膦酸的方法，研究其对钛种植体的影响，结果表明用药后钛种植体的扭矩值(torque value)得到了显著提高。口服阿屈膦酸对种植体骨整合的影响尚存在争议：Chacon等[12]给新西兰大白兔口服阿屈膦酸，检测种植体的拔除扭矩值(removal torque)，结果表明实验组较对照组无明显差别。而Jensen等[13]给比格犬口服阿屈膦酸，相比对照组，实验组种植体周围新骨形成量显著增多，实验组种植体的最大剪切力也得到明显提高。Mardas等[14]发现阿屈膦酸可能会干扰愈合期种植体周围新骨形成，将种植体植入新西兰大白兔体内后一个月内，实验组种植体周围新骨形成较对照组明显减少。阿屈膦酸和降钙素干扰种植体早期骨整合的原理尚有待进一步研究。在体内动物实验的基础上，Tallarico[15]通过40例临床回顾实验，对比服用阿屈膦酸与不服用阿屈膦酸病人的种植体5年成功率，其差别无统计学意义，但此研究样本量较小，服用阿屈膦酸对种植体远期成功率的影响有待进一步研究。

1.3.2 唑来膦酸 唑来膦酸主要用于抗骨质疏松，Knoch等[16]研究发现唑来膦酸可以减少骨质溶解，实验组小鼠皮下注射唑来膦酸，其骨质溶解情况较对照组显著减少。唑来膦酸可以促进种植体周围新骨形成，Yildiz等[17]用新西兰大白兔作为实验动物，皮下注射唑来膦酸后，实验组种植体周围有更多新骨形成，但是和对照组相比其拔除扭矩值无显著增强。另外，给药方式不同，其对种植体骨整合的促进程度有所不同，系统静脉给药加上局部皮下注射给药的方式对种植体骨整合的促进作用效果最佳，单纯系统给药效果优于局部给药[18]。Cardeemil等[19]研究发现不同的骨组织对于局部给以的唑来膦酸反应有所不同。对于下颌骨而言，唑来膦酸对种植体的骨整合率造成不良影响。而在胫骨局部应用唑来膦酸，却可以有效的促进胫骨内种植体的骨整合。

1.4 选择性雌激素受体调节剂 选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator SERM)可以有效的抑制短、长效的骨吸收，使骨量和骨骼强度得到有效的提升。另外，SERM可以激活OB和OC上的雌激素受体α和雌激素受体β[20]。Galea等[21]研究表明OB上的雌激素受体α被激活后，成骨细胞的分化和功能活性得到增强，而OC上的雌激素受体β被激活后可以诱导破骨细胞发生凋亡性改变。唯一一个治疗骨质疏松有效的SERM是雷诺昔芬[22]。Ramalho-Ferreira等[23]研究表明口服雷诺昔芬可以有效的提高骨质疏松小鼠种植体周围新骨形成量，并且实验组与正常非骨质疏松小鼠的种植体骨整合率无显著差异。

2.促进骨骼合成代谢的药物

促进骨骼合成代谢的药物，主要是通过提高成骨细胞的活性来发挥作用，主要包括甲状旁腺激素、维生素D、前列腺素EP4受体抑制剂、DKK-1和抗骨硬化蛋白抗体(romosozumab)等。

2.1 甲状旁腺激素 甲状旁腺激素能够调节骨骼和肾脏的钙、磷代谢，与成骨代谢密切相关。1-34甲状旁腺激素(1-34PTH)商品名叫做特立帕肽，其为内源性甲状旁腺激素(PTH)的一个小片段，通过肝脏和肾脏代谢。现PTH和1-34PTH对种植体骨整合影响的研究很多：Brouw ers等[24]通过间断性皮下给以特立帕肽可显著的提高皮质骨和松质骨的骨量。Skripitz等[25]证实皮下间断性给以特立帕肽，可以提高种植体的初期稳定性。Tao等[26]研究表明特立帕肽和辛伐他汀联合应用相比单纯应用二者之一促进种植体骨整合效果更佳。Dayer等[27]研究表明甲状旁腺激素(PTH)可以提高种植体的骨整合率(bone-to-implant contact)和拔出力(pull-out force)。

2.2 维生素D 维生素D又叫骨化三醇，一方面，维生素D能促进钙、磷在小肠内吸收，从而为成骨转化提供充足的原材料；另一方面，维生素D在肾脏通过其内质网和线粒体内的细胞色素P450进行羟基化改变进而转化为具有生物活性的维生素D[28]。Tang等[29]研究表明活化的维生素D与成骨细胞上的维生素D受体(VDR)相结合，通过上调骨保护素(OPG)的表达和抑制了RANKL的表达发挥促进成骨的作用。Nakamura等[30]等研究表明小鼠皮下给以维生素D可以提高种植体的稳定性和植体周围骨密度(bone massdensity)。

2.3 前列腺素EP4受体抑制剂 Hayashi[31]发现前列腺素EP4受体抑制剂也可以提高表面粗化处理种植体的初期稳定性。Graham等[32]研究表明成骨细胞上的前列腺素EP4受体(PGEP4 receptor)被激活，可促进RANKL的过表达，而RANKL的过表达能够激活前破骨细胞分化为成熟的破骨细胞，导致破骨功能亢进。前列腺素EP4受体抑制剂(PGEP4 agonist)与前列腺素EP4受体(PGEP4 receptor)特异性结合，抑制RANKL的表达，从而打破成骨破骨平衡，间接的发挥成骨作用。

2.4 DKK-1抗体 DKK-1抗体是治疗骨质疏松的新药，DKK-1可抑制Wnt/β-catenin信号通路，而Wnt/β-catenin信号通路在前成骨细胞转化为成骨细胞过程中发挥重要作用，DKK-1抗体能够与DKK-1特异性的结合，阻断DKK-1对Wnt/β-catenin信号通路的抑制作用，从而促进成骨细胞的分化[33]。Agholme等[34]通过动物实验证明小鼠皮下给以DKK-1抗体可以提高其骨体积分数，这提示DKK-1对成骨有一定的促进作用，但是其对种植体骨整合的影响尚需要进一步研究。

2.5 骨硬化蛋白 骨硬化蛋白抗体(Sclerostin antibody Scl-Ab)也是治疗骨质疏松的一类新药。骨硬化蛋白(Sclerostin)是由成熟的成骨细胞所分泌的，其作用原理与DKK-1相似，通过阻断Wnt/β-catenin信号通路抑制前成骨细胞转化为成骨细胞，而骨硬化蛋白抗体可以特异性的与骨硬化蛋白结合，从而解除其对成骨分化的抑制作用[35]。Virdi等[36]研究表明，小鼠皮下注射Scl-Ab可促进松质骨和皮质骨的形成并加速种植体的骨整合。Liu等[37]建立小鼠的骨质疏松模型，通过皮下注射Scl-Ab观察其对骨整合影响，结果表明Scl-Ab可加速骨质疏松小鼠的种植体骨整合。Agholme等[38]对比分析PTH与Scl-Ab对干骺端的种植体骨整合的影响，结果表明PTH能特异性的提高种植体的骨整合情况，而Scl-Ab作范围更为宽泛，尤其对皮质骨效果更佳。

3.促进骨合成代谢/抑制骨分解代谢的药物

3.1 辛伐他汀 辛伐他汀临床上主要用来降血脂，但是研究表明，它对成骨有促进作用，关于其作用机制的研究很多。Yamashita等[39]研究表明辛伐他汀通过促进BMP-2和抑制RANKL的合成，最终产生抑制破骨细胞生成的效果；另外，通过TGF-β受体产生作用，抑制成骨细胞的凋亡。因此，辛伐他汀既能够促进成骨，又能抑制破骨。Ayukaw a等[40]最先研究其对种植体骨整合的影响。小鼠腹膜内注射辛伐他汀，结果表明实验组种植体周围骨密度和骨整合率得到显著提高。另外，Ayukaw a发现按照≥5mg/kg的标准腹膜内给以辛伐他汀，可以有效的促进种植体的骨整合[41]。Du等[42]研究表明口服辛伐他汀可以有效的提高种植体周围骨密度、新骨形成面积和种植体骨整合率。

3.2 雷尼酸锶 雷尼酸锶(Strontium Ranelate SR)是治疗骨质疏松的药物之一，SR通过双重机制影响骨代谢：(1)促进成骨细胞的分化，提高成骨细胞活性；(2)通过下调RANKL水平，并增加OPG的表达来抑制破骨细胞的成熟分化，并且还可降低破骨细胞活性。Cannata-Andia等[43]研究表明SR可作用于成骨细胞和破骨细胞上的钙传感受体发挥不同的功能：对于成骨细胞，SR可增加胞内的钙离子含量，加速成骨；而对于破骨细胞，SR可以通过上调NF-κb基因的表达，诱导破骨细胞的凋亡，另外SR还可抑制前体破骨细胞分化为破骨细胞。Li等[44]研究表明给小鼠口服SR可以有效的提高骨体积分数、骨整合率以及种植体的最大拔出力。但Linderback等[45]研究表明SR对于种植体植入早期骨整合的促进效果不佳。

4.总结

系统药物局部或者全身应用对种植体骨整合的影响是当今研究的重点，但是如何挑选效果最佳药物、如何选择合适的用药剂量及用药方式、如何规避药物的副作用和并发症是值得我们思考的问题。药物最好能在治疗全身疾病的同时，对种植体骨整合造成积极影响。

另外，现在很多药物都被证实对种植体骨整合有积极的促进作用，但研究仅仅局限在动物模型上，因此需要大量的临床试验去验证在复杂口腔环境下，药物对种植体骨整合的影响，在临床试验的基础上，筛选出最合适的药物，最佳的给药时间、给药方式以及给药的周期。

与此同时，通过分子水平和基因学的研究，彻底揭开成骨破骨代谢的机制，对于我们选择合适的靶向药物，无论对于促进种植体骨整合，还是治疗骨质疏松都具有重要的临床意义。

近年来关于种植体表面改性和通过局部给药的方式加速种植体骨整合的研究取得了重要进展，将不同方法有效的排列组合，也是促进骨整合行之有效的方法之一。

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