碳酸锂导致药物超敏反应综合征一例临床诊治分析

苏玉华 经晶 施辛 丁瑜洁 冷红 吴文雅 徐丰

谈星 陈晶晶 单芳芳 吴园琴 陈玲玲

215004苏州大学附属第二医院皮肤科（苏玉华、经晶、施辛、丁瑜洁、冷红、吴文雅、徐丰、谈星、陈晶晶、单芳芳、吴园琴）；苏州市立医院本部皮肤科（陈玲玲）

患者女，31岁，因全身红斑、丘疹伴发热1d于2016年10月21日入院。患者2年多前因第2次分娩后出现易怒、易兴奋或沉闷不语等情绪变化，在某医院诊断为双相情感障碍，给予每日口服米氮平、奥氮平各1片，病情渐好转，服药11个月后自行停药。发病前1个月，因病情复发，每晚口服奥氮平0.5片、草酸艾司西酞普兰片1.5片，口服碳酸锂1片每日3次，3周后复查血锂浓度及肝肾功能正常。入院前5d自觉乏力、纳差、厌油、小便色偏黄、低热（体温未测），未予处理。入院前1天躯干出现红斑、丘疹，渐蔓延至四肢，自觉瘙痒，次日晨起时面部肿胀，发热，腋温38.7℃，遂来苏州大学附属第二医院皮肤科就诊。

体检：体温38.1℃，血压98/61mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神志清楚，精神萎靡；双眼结膜充血，巩膜轻度黄染。咽部轻度充血，扁桃体无肿大，口腔黏膜未见溃疡。双耳后、双侧颌下及双侧腹股沟均触及数枚肿大淋巴结，轻度压痛。心肺无异常，肝区无压痛。皮肤科情况：面部红斑肿胀，全身皮肤轻度黄染，可见红斑、丘疹，躯干部皮损融合成片，四肢皮疹以双臂内侧、双股近端为主，未见水疱。实验室检查：白细胞14.4×109/L，中性粒细胞比例0.279，淋巴细胞0.559，异形淋巴细胞0.08，单核细胞0.098，嗜酸性粒细胞0.047、计数0.68×109/L，血小板141×109/L；快速C反应蛋白24 mg/L（正常值＜10.0 mg/L，下同），红细胞沉降率6 mm/1h。尿常规尿蛋白+，尿胆原+++，尿白细胞331/μl。生化：总胆红素22.4 μmol/L（3.5 ～ 20.5 μmol/L），直接胆红素 15.9 μmol/L（＜ 6.8 μmol/L），间接胆红素 26.9 μmol/L（＜ 15.0 μmol/L），ALT 678 U/L（4 ～ 43 U/L），AST 426 U/L（7 ～ 38 U/L），碱性磷酸酶232 U/L（45～ 135 U/L），谷氨酰转移酶220 U/L（7～32 U/L），总蛋白67.9g/L（60.0 ～ 83.0g/L），白蛋白41.6g/L（35～50.0g/L）；肾功能、血糖、凝血全套、血电解质均正常。结核感染T细胞斑点实验阴性，乙肝病毒表面抗体阳性。甲状腺功能正常，抗核抗体阴性。EB病毒DNA阴性、IgG阴性、IgM阴性，巨细胞病毒DNA阴性、IgG阳性、IgM阴性，风疹病毒抗体IgG阳性、IgM阴性。肺部正侧位X线胸片未见异常。参照药疹面积和严重程度评分系统DASI[1]评分为22.4分。

诊断：药物超敏反应综合征（DIHS）。

治疗经过：患者系双相情感障碍精神病，需长期服用抗精神病药物控制症状，急停药物可能导致精神疾病症状加重或复发。鉴于患者入院时情绪较稳定，无易激惹或情绪低落表现，征得患者及家属同意后，停用所有抗精神病药物，必要时给予安定。经过病史、体检及实验室检查，初步判断患者无肿瘤、结核、病毒性肝炎和其他重症感染，并经患者及家属知情同意后，给予重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（强克，产品批号A20160721，规格25 mg/瓶，上海赛金生物医药有限公司）25 mg（首剂加倍）皮下注射，每3日1次，共注射5次。住院期间监测体温，每3日复查血尿常规、C反应蛋白、肿瘤坏死因子α（TNF⁃α）、红细胞沉降率、肝肾功能、血电解质、凝血系列，并进行DASI评分，每周监测血锂浓度。住院首日体温38.1℃，13：00左右，皮下初次注射重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白50 mg，体温逐渐上升，24：00体温38.7℃；面部肿胀加重，躯干、四肢近端鲜红色红斑、丘疹，融合面积增大，皮温高，轻度浮肿，未见水疱、糜烂；ALT 678 U/L，DASI评分22.4分。第2日体温继续上升，最高达39.5℃（体温大于38.5℃时行血培养）；面部肿胀明显，眼裂变小，双唇轻度肿胀外翻，皮疹由躯干向四周不断扩散，双股下段可见新发鲜红色丘疹、红斑，双膝以下、口腔及外阴等黏膜处无皮疹，皮疹瘙痒；患者食欲差，无咽痛、咳嗽，无腹痛、腹泻等，无腰酸背痛等，仅物理降温。第3日6：00降至36.5℃，18：00再次升到38.9℃；先发的躯干部皮疹转暗红，双小腿、双前臂有新发鲜红色丘疹、红斑，皮疹剧烈瘙痒，双手、足、口腔、外阴等处黏膜未见损害；食欲略恢复，不厌油；尿量多，尿色变浅黄，继续物理降温。第4日第2次皮下注射重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白25 mg，最高体温37.8℃；巩膜黄染较入院时减轻，右颌下、双侧腹股沟肿大淋巴结较前稍小，轻压痛；双耳后、左颌下肿大淋巴结接近正常；面部皮肤暗红，肿胀减轻，躯干、四肢见弥漫性红斑、丘疹，颜色较前明显趋暗，双手背、足背均可见散在新发红色丘疹，皮疹瘙痒剧烈，口腔、外阴黏膜未见皮疹；进食正常，尿量多，尿色转清；ALT 239 U/L，DASI评分20.4分。第5日白天体温基本平稳在37℃左右，夜间升至38.5℃；面部暗红色斑，水肿消退，有糠状鳞屑；嘴角干裂，张口受限，全身黄疸褪尽，旧皮疹呈暗红色斑，手掌、足跖见新发红斑、丘疹，手足轻度肿胀，口腔、外阴无破溃；患者皮肤瘙痒剧烈。第6日白天体温维持37℃左右，晚间升至38.2℃；面部皮疹消退，可见多数鳞屑，躯干皮疹大部分消退，四肢皮疹趋暗，无新发皮疹；皮肤仍然瘙痒剧烈，给予口服酮替芬1 mg每日2次，共7d。第7日体温降为正常，周身无新发皮疹，ALT 116 U/L，DASI评分16.2分，按时给予皮下注射强克，皮疹由躯干向四周渐消退；实验室指标中除嗜酸性粒细胞持续增高外，余指标继续恢复。第10日及出院时ALT 97 U/L、88 U/L，DASI评分2.3分、0分，住院13d，期间血培养均阴性，血TNF⁃α均正常，3次检测血锂浓度均正常。1周后门诊复诊，患者体温正常，无皮疹复发，无纳差，ALT 56 U/L，DASI评分0分；皮肤仍瘙痒但能忍受，未予处理。随访12个月，仍服用草酸艾司西酞普兰片，未发皮疹。

讨论：DIHS是一种以急性泛发性皮损伴发热、淋巴结肿大、内脏器官损害、嗜酸性粒细胞及单核细胞增多等特征的严重全身性药物反应[2]。文献报道与DIHS相关的药物主要有：抗痛风药（别嘌醇）、抗癫痫药（卡马西平、拉莫三嗪等）、抗麻风药（氨苯砜）、抗菌药（水杨酸柳氮磺胺吡啶、米诺环素等）、抗病毒药（阿巴卡韦）、抗心律失常药（美西律）等[3⁃4]。国内研究未见有明确碳酸锂导致DIHS的相关报道[5]。刘成[6]报道1例疑似服用碳酸锂至药疹的病例。袁梅[7]报道1例药物超敏反应综合征，系36岁女性躁狂症患者，服用奥氮平、氯氮平、碳酸锂等多种抗精神病药物10余天后出现面部浮肿、发热、肝酶升高，皮肤科会诊后诊断为DIHS，该例潜伏期偏短，未确定碳酸锂是否三种可疑致敏药物中的致敏药物。国外仅Shreedhar等[8]报道1例因服用碳酸锂引起的DIHS，根据意外的药物激发试验的阳性结果以及Naranjo等[9]不良反应概率量表碳酸锂最终得分为6分（可能），判定碳酸锂是引起该患者DIHS的致敏药物。

考虑到本例患者有双相情感障碍精神病，使用大剂量糖皮质激素治疗会加重患者的精神症状；而锂离子可以通过降低cAMP水平，增强TNF⁃α的分泌[10]。我们凭借以往使用TNF拮抗剂成功救治糖尿病合并DIHS的经验[1]，在排除活动性结核、肝炎、肿瘤和严重感染后，采用肿瘤坏死因子拮抗剂治疗。接受生物制剂治疗后，患者临床转归呈现如下特征：①注射生物制剂后，体温波动反复，总体波幅逐日减小，体温恢复时间较之于既往我们单纯使用生物制剂治疗Stevens⁃Johnson 综合征[11]的经验延长；②皮疹停止时间滞后，在初次注射生物制剂后仍有新疹，较之于我们既往治疗别嘌醇[1]、三氯乙烯导致DIHS[12]（皮疹24h停止发生）皮疹恢复时间延长；③尽管皮疹停止时间、皮疹恢复时间延长，但是DASI评分持续下降；④服用碳酸锂及停药治疗期间监测血锂浓度均正常。可能与以下因素有关：口服碳酸锂在肠道被完全吸收，1～1.5h达到最大峰值，半衰期为20h，达稳态时间约5～7d[13]；锂不与血浆蛋白结合，不参与代谢，不经肝脏，直接经肾脏肾小球滤过进入原尿，约80%肾小球滤出的锂在近曲小管与钠竞争重吸收[14]，锂可以从细胞内缓慢释放，使得即便立即停药，体内实际还较长时间存留锂，患者并未真正脱离致敏原；锂离子可能通过降低cAMP水平，增强TNF⁃α的分泌。

综上，本例提示，使用碳酸锂过程中，要警惕DIHS的发生；不同致敏药物导致的DIHS，由于药物本身的特点（尤其是代谢），可以造成转归差异，体温恢复时间、皮疹恢复时间可以延长；碳酸锂缓慢从细胞内释放，导致撤除致敏药物不利，且能增强体内TNF⁃α的分泌，使得病情恢复较慢。