中药抑制金黄色葡萄球菌的研究进展

杜春雨 王佳贺

中国医科大学附属盛京医院老年病科，辽宁沈阳 110004

金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，SA）是医院和社区环境中最常见的致病菌之一，几乎可以感染全身各个组织和器官，引发广泛疾病，例如皮肤感染、软组织感染、肺炎、心内膜炎、乳腺炎、骨髓炎等[1]。SA可通过激活先天免疫防御系统，触发全身炎症反应综合征，引发器官损伤，导致多器官功能衰竭，甚至死亡。由于近几年抗生素的不规范应用，相关机构监管不力，耐药菌株、“超级细菌”的爆发流行趋势严重[2]。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）自 1961年首次被检出后，其检出率持续增高，它不仅对β-内酰胺类耐药，对氟喹诺酮类、大环内酯类、氨基糖苷类等抗生素均产生严重耐药。糖肽类药物是治疗MRSA的首选药物，也是临床中公认的治疗MRSA最有效的药物，但目前世界上多家医院检出了耐万古霉素SA菌株[3]。最为棘手的问题是针对SA及其耐药菌株感染的有效治疗方案极为有限，死亡率增高，全世界均迫切需要寻找新的治疗策略[4]。

无数的历史实践均证明，中药的抗菌疗效不容置疑。中药毒副作用小、医疗费用相对较低，安全性高，治疗SA感染的效果显著，逐渐得到国内外学者的一致认可与宠爱，尤其针对目前抗生素治疗无效的耐药菌株，中药有着广阔的应用前景。本文将有关中药治疗SA的相关研究进展进行综述，为指导临床制订治疗方案提供新思路。

1 中药抗SA机制

中药及其有效成分不仅具有显著的杀菌效益，对于抵抗SA的耐药性也有巨大帮助。在长期的抗生素作用下，SA会产生基因突变，进而相对应的靶位蛋白理化性质发生改变，可使SA逃脱抗生素的杀害并产生耐药。研究表明，SA的耐药性越高，其碱基突变越普遍。耐药金黄色葡萄球菌gyrA基因突变是SA对氟喹诺酮耐药的主要原因，传统中药复方黄连制剂对SA所产生的基因突变具有回复突变作用[5]。

生物膜的形成是SA不易被清除并产生耐药的重要环节。生物膜是SA为了适应环境、防止自身被抗生素杀灭，而将自己嵌入到自己产生的细胞外基质中所形成的保护系统。生物膜的形成为SA提供了安全生长环境，使其对传统的治疗方案反应差。水蛭的醇提取液在破坏SA的生物膜系统方面具有重要意义，将水蛭与抗生素联用时，可有效降低抗生素的使用剂量，从而减少大剂量抗生素的毒副作用[6]。

中药治疗还可明显改善SA细胞膜的通透性，也是抗SA的重要机制之一。SA为了抵抗抗生素的杀菌效用，可通过改变自身细胞膜的通透性，从而阻碍抗生素的杀害。有研究表明罂粟碱不仅抗菌效果显著，对于MRSA的杀菌效果也很强，能明显提高实验小鼠的存活率，并且这种生物碱还可明显改变SA细胞膜的通透性，减少耐药性的产生[4]。

若SA菌体内存在β-内酰胺酶，将使SA对β-内酰胺类抗生素产生耐药，而中药及所提取的有效成分可有效抑制β-内酰胺酶的活性，从而抑制细菌耐药性的产生；中药还可抑制SA的外排泵作用、消除耐药质粒从而发挥抗SA作用，改善其耐药性[7]；中药及其有效成分抗SA以及逆转SA的耐药性效果显著，这对临床治疗至关重要。

当今学者们普遍认为中药的抑SA及其耐药菌株有其独到之处，与抗生素抑菌机制不同，中药用于抗SA时，并不会产生耐药，因此中药治疗被认为是治疗耐药菌株的新途径。但Wu等[8]却发现将SA分别暴露于四环素、氯己定、黄连环境中14 d后，SA可产生交叉耐药，表明抗生素、消毒剂、中药抑菌或杀菌机制相同。这一结论与之前的相关实验所得结论都有所不同，有关中药抗SA机制的研究目前尚不完善，故非常有必要开展进一步的研究，以确定中药抗菌的具体机制。

2 中药抑制SA的有效成分

随着国内外中药组分相关实验研究的不断深入，中药中抗SA的有效成分已经明确，主要包括生物碱、菲类、酯类、黄酮类、异黄酮类、酚酸类等。某些中药中所含有的特殊成分也被证实是中药中起主要抗SA作用的化学成分。中药是以整体辨证观等中国传统医药理论为指导，经过采集、炮制等多个步骤获得的药物，一种中药以及中药复方制剂中可同时含有多种有效成分，从而有效抑制或杀灭SA及其耐药菌株。

2.1 生物碱类

生物碱中小檗碱的抗菌谱最广，对革兰阴性菌、革兰阳性菌均具有良好的抗菌作用。小檗碱亦称黄连素，是中药黄连抗菌的主要有效成分[9]。此外，苦参中含有苦参碱、氧化苦参碱、苦参次碱、槐果碱、氧化槐果碱等多种生物碱，它们均属于喹诺里西啶生物碱，不仅具有强效抗SA疗效，还可提高万古霉素的抗菌活性，调节炎性细胞因子的释放。麻黄草中提炼出的麻黄碱为拟肾上腺素药，广泛用于预防并治疗支气管哮喘的发作及各种原因导致的低血压。He等[10]发现麻黄碱可调节SA感染者的树突细胞功能及其免疫应答，促使抗炎性细胞因子的释放增加，同时抑制促炎性细胞因子的释放，保护宿主免受SA毒素损伤。

2.2 菲类

白及为中医常用药，具有收敛止血、消肿生肌等功效，常用于治疗肺结核咯血、皮肤破损、烧伤等疾病。白及块根在生产过程中通常被扔掉，但Guo等[11]研究表明，白及根茎可入药，在治疗感染性疾病中效果显著。进一步研究显示，菲类是其块根中最主要的有效成分，但菲类仅对SA等革兰阳性菌具有抗菌活性，对革兰阴性菌无明显抑菌效果。

2.3 酯类

Jiang等[12]发现乌心石内酯在抑制小鼠炎性细胞因子、趋化因子的释放，核因子κB（NF-κB）的激活的同时，可降低肝肾等器官损害，改善小鼠存活状态。对于SA、MRSA所引发的腹膜炎具有出色的抗炎效果。

2.4 黄酮类

曾春晖等[13]的研究表明广西藤茶总黄酮作用于SA时间越长，SA的细胞表面、细胞间间隙、细胞直径等超微结构改变越明显，SA细胞膜通透性增加、脱氢酶活性下降幅度越大，进而影响SA的生命代谢，发挥抑菌疗效。

2.5 异黄酮类

植物雌激素本身并不是激素，是植物中具有弱雌激素作用的化合物，异黄酮及其衍生物是植物雌激素的主要成分。大豆中的大豆异黄酮抗SA作用卓越，可随着浓度增加而增强，当达到一定程度后，其抗SA作用不再增加[14]。葛根素是从中药葛根中分离出的异黄酮类衍生物，临床上常用于治疗心血管疾病，但最近有研究表明，葛根素也可通过抑制p38MARK/NF-κB信号转导通路来展现其抗SA活性，调节宿主的免疫功能[10]。

2.6 其他

SA感染可导致严重的炎性反应，是SA感染病死率高的重要原因之一，某些中药中所含的特殊有效成分能降低宿主的炎性反应，对于减少不良事件的发生极为关键。丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MARK）是哺乳动物体内重要的细胞传导通路。SA感染可刺激炎性细胞因子激活p38 MARK/NF-κB信号转导通路，刺激NF-κB磷酸化，造成机体的炎性损伤。传统中药虎杖苷能够有效阻止这一过程的发生，治疗效果呈剂量依赖性，其使用剂量在15、30、45 mg/kg时都能有效抑制炎性渗出及髓过氧化物酶的活性，并降低NF-κB的磷酸化作用，改善SA所诱发的乳腺炎对乳腺组织的损害[15]。巴西木主要分布在我国的云南地区，是一种美丽的室内盆栽观叶植物，在巴西木中提取的巴西木素又称苏方木素，可通过调节TLR2及其相关通路发挥强有力的抗菌疗效。

3 单味中药抗SA的研究

中医多讲究复方疗法，但某些单味中药在治疗SA感染过程中的效果也非常显著。目前中医治疗SA感染多采用清热解毒药，近年来研究发现止咳平喘药、利水渗湿药、化湿药、温里药等也可发挥良好的抗菌疗效[16]。常见药包括白及、白芍、白头翁、板蓝根、柴胡、大青叶、大黄、丹参、儿茶、金银花、黄连、黄芩、黄柏、虎杖、苦参、连翘、麻黄草、马齿笕、蒲公英、秦皮、射干、山茱萸、五倍子、乌梅、五味子、香椿叶、栀子、紫荆皮等[17-19]。冯韬等[19]研究了6种单味中药对SA生物膜形成的抑制作用，研究发现高浓度白头翁醇提取液、蒲公英醇提取液、板蓝根醇提取液在1倍最低抑菌浓度（minimum inhibitory cincentration，MIC）下对SA生物膜形成的抑制作用强，而在1/16、1/32 MIC浓度下反而会促进SA生物膜的形成。

4 复方中药抗SA的研究进展

复方中药依据中医的四诊八纲、辨证论治的原则，有机组合形成，能够有效利用各个单味中药之间的相协作用，弥补单味中药血药浓度的不足及大剂量导致的毒副作用。麻鱼石黄汤是河北省唐山市中医院的抗SA经验用方，化裁麻杏石甘汤而来。此药方仅麻黄、石膏、黄芩、鱼腥草4味中药，其中的麻黄辛温解表、宣肺平喘，石膏清肺生津，黄芩性味苦寒、泻火解毒，鱼腥草清热解毒、消痈排脓，但这4味药配伍缜密，对于治疗SA及其耐药菌株感染效果差异无统计学意义，并可避免SA对替考拉宁产生耐药，减少替考拉宁的使用剂量，增强临床疗效[20-21]。

麻黄附子细辛汤出自我国古代著名医书 《伤寒论》，此方剂由麻黄、附子、细辛3味中药组成。杨露等[22]发现麻黄附子细辛汤与头孢唑林联用抗MRSA效果比单用此方或单用头孢唑林效果好，表明二者具有协同作用，为解决治疗MRSA感染这一临床难题提供新思路。

5 中药联合抗生素治疗SA感染

目前，对于难治SA感染，临床工作中常采用加大抗生素使用剂量、延长应用时间、联合应用另一种抗生素等措施，这些措施所产生的毒副作用多，医疗花费负担重，使得SA的耐药菌株的检出率逐年增高，最为关键的是治疗效果有限。但单一中药治疗因血药浓度不足等因素，感染可能并不能及时得到控制。严格遵循中医传统理论，某些中药联合抗生素对于抑制SA生长、繁衍及耐药菌株的出现可产生协同作用，因此中西医联合治疗是避免抗生素不规范使用的可行途径之一。Yang等[23]研究发现环丙沙星与菘蓝、黄芩在抗SA方面均具有协同作用，大黄仅与庆大霉素联合使用具有抗SA活性，金银花是中医中常用的清热解毒药，但在实验中，并未发现其与任何抗生素有协同作用。之前的报道显示，五倍子与β-内酰胺类联合可共同破坏SA细胞壁的完整性，二者具有协同作用。利奈唑胺较糖肽类抗生素对肝肾的毒性小，抗菌疗效更优，不良反应更少，可治疗对糖肽类不敏感的SA耐药菌株。当由板蓝根、丹参、百部、贝母、黄芩、胆南星、栀子、甘草所组成的肺炎合剂与利奈唑胺联用治疗MRSA肺炎时，炎性细胞因子水平降低更为明显，MRSA清除率更高，不良事件的发生率更低，相对安全性较高[24-25]。

高咏涵等[26]采用肉汤稀释法分别测定了环丙沙星与黄柏、五倍子、地榆联合应用的MIC，观察是否中药联合抗生素能缩小或关闭SA的突变选择窗（mu tant selection window，MSW），以减少耐药性的产生，结果表明环丙沙星联合应用不同浓度的黄柏、五倍子、地榆可使MSW明显缩小，尤其是当联合4 MIC的黄柏时可关闭SA的MSW，有效防止耐药菌株的出现。丹参中的丹参多酚酸盐具有活血化瘀之功效，广泛用于心脑血管疾病的治疗，其抗菌活性逐渐受到重视，研究显示，丹参多酚酸盐对抑制SA感染的活性高。当丹参多酚酸盐与氨苄青霉素、头孢他啶、头孢唑林、克林霉素、头孢舒巴坦、红霉素、磷霉素、哌拉西林-三唑巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星这10种抗生素联合应用时都在不同程度上显示出积极的抗MRSA作用，协同作用最为显著的是联合阿米卡星，当单独应用阿米卡星时，MIC为32 mg/L，当与丹参多酚酸联用时，MIC降低至8 mg/L。表明丹参多酚酸不仅具有强效抗SA活性，对于逆转MRSA的耐药性也有极大的益处[27]。

甲氧苄啶通过干扰细菌的叶酸代谢，发挥其广谱抗菌疗效。吴梅梅等[28]发现甲氧苄啶与其他抗菌药联用时，不仅可增强抗生素的杀菌疗效，还可增强包括清热解毒类、补益类、收敛药类、外用药类在内的共58种中药的抗菌作用，但对于不同种类的中药、不同菌株增效程度不同。不同种类的菌株中，甲氧苄啶联合中药治疗SA感染的增效作用较强。

总之，中药具有资源丰富、抗菌疗效卓越、毒副作用少、安全性高等优势，近年来逐渐赢得国内外研究者的青睐，成为治疗SA感染的新途径。但目前针对中药抗SA的机制尚不明确，有待相关系统性的体内、体外实验的开展来客观阐明，以期于为中药的推广使用提供有力支撑。需要注意的是，中药不仅能有效逆转SA耐药性，同时兼有促进耐药菌株的爆发流行的可能性，合理掌握应用剂量是抗SA及其耐药菌株的重要环节。中药抗SA的应用前景广阔，精确区分抗SA单味中药之间的协同、相加、拮抗作用，合理配伍应用各味中药，以增强抗SA及MRSA等耐药菌株的疗效。中西医结合治疗可相辅相成，是治疗SA感染的可选途径之一。抗SA治疗方案中引入中药治疗，将是医学领域又一次重大提升与飞跃，提倡在临床工作中大力推广。