2型糖尿病性视网膜病变易感基因多态性的研究进展

李 媛，谭 薇

(1.遵义医学院 研究生院，贵州 遵义 563099；2.遵义医学院第三附属医院 眼科，贵州 遵义 563002)

糖尿病性视网膜病变(Diabetic retinopathy，DR)是全世界常见的致盲性眼病之一，其发病率和致盲率常年呈递增式发展，严重影响患者的生活质量。研究发现血管紧张素转换酶途径、醛糖还原酶途径、非酶性糖基化作用、血管舒张性前列腺素产物等在2型糖尿病性视网膜病变(Type 2 Diabetic retinopathy，T2DR)的发病过程中发挥一定作用，并且这已经在国内外达成共识。但T2DR的发病机制仍处在研究之中，近年许多学者研究发现DR的发病呈现家族聚集性与地域集中性趋势，并通过大量临床实验证明了T2DR的发病存在基因多态性，随着研究的进展，很多基因已经被证实与T2DR的发展存在相关性，现将与其发病有关的基因多态性进行扼要综述。

1 血管内皮生长因子基因

人血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)是眼内新生血管生成和视网膜缺血发生的一个重要载体，已经证实VEGF基因多态性和DR发病之间的联系，但其具体发病机制仍不十分明确；有研究证明其发挥生物学作用是通过蛋白激酶C途径实现的，发病过程中VEGF及其mRNA过度表达可以降低血管内皮细胞间的紧密连接蛋白的表达，从而促进内皮细胞的增长，进一步使血管通透性改变和细胞外基质发生变化，最终在视网膜生成新生血管，且新生血管数目与VEGF的浓度密切相关。

在国内的研究中， Yuan等[1]在研究中国汉族2型糖尿病并发NPDR的患者中发现，NPDR患者与启动子区域的VEGF-460 C / T基因多态性密切相关，而与PDR患者相关性不大。同样，范晓慧[2]研究发现，与携带VEGF基因C/A+A/A基因型的糖尿病患者相比携带C/C基因型的糖尿病患者并发DR的可能性大大增加。在国外的研究中， Naka-mura等[3]研究中发现在日本人群中VEGF基因启动子区-2578处的A等位基因可以通过增加眼内VEGF基因表达从而使PDR的发生率增加。2016年Asmaa Kamal等[4]首次研究得出在埃及人中VEGF -634 C基因多态性和PDR患者之间的关系：VEGF5'非翻译区-634 C段的基因多态性是T2DR的有害因子，携带有此基因的糖尿病患者并发PDR的概率更高。而Shahin等[5]则研究发现埃及人口中2型糖尿病史超过20年并且并发DR的患者有更高频率的多态性基因型2578 C / A，他们的研究似乎可以解释为什么不是所有的糖尿病患者都会并发DR，并且同一基因不同的基因型在不同地区人群中患病率也不同。

2 血管紧张素转换酶基因

血管紧张素转换酶(Angiotensin converting enzyme，ACE)基因的基因型包括，II型：490bp；DD型：190bp；ID型：490bp/190bp。ACE基因广泛存在于心脑血管系统中，ACE活性增高，可以使血管紧张素-Ⅱ(AngⅡ)的生成及缓激肽的灭活增加，AngⅡ通过结合相应受体，介导肾素原的分泌并参与控制视网膜血液循环，还可通过直接或间接地上调VEGF水平，使结缔组织生长因子表达增多，纤维增殖增加，参与PDR的发生发展。

有研究发现[6]T2DR患者血浆中有高水平的ACE基因DD型表达，由此推断此类患者血浆中高表达的DD型ACE基因可能促进了眼底增生性病变的发生。Meng等[7]第一次在研究中发现ACE2基因rs2074192和rs714205两个位点与中国北方女性2型糖尿病患者并发DR的相关性，其中rs2074192上的次要纯合子基因型可以降低中国女性2型糖尿病患者PDR的发病概率。Matsumoto等[8]研究发现在未并发糖尿病肾病的2型糖尿病患者人群中均会出现D等位基因和DD基因型的高表达，由此推断此基因型也许是T2DR的致病危险因子，但在对日本地区及欧美地区T2DR的探索中却未发现这种相关性。在国内的研究中，许岚等[9]研究认为糖尿病病程及ACE基因DD型可作为发生DR的独立危险因子，而其他学者对北方人群和南方人群分别做了研究，却发现ACE基因多态性与DR的相关性很小。由此可以得出在某些地区人群中ACE有促进PDR发生发展的作用，而ACE2作用下的部分产物则有保护视网膜，抑制DR加重的作用。

3 促红细胞生成素基因

促红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)基因在正常人体内有维持和促进红细胞发挥正常生理功能的作用。视网膜是人体中新陈代谢最活跃的组织之一，其对氧含量的变化高度灵敏，缺氧是刺激眼内EPO产生的直接诱因。有研究认为PDR的发生主要发生在进行性视网膜缺血后产生增加的缺氧诱导型血管内皮生长因子的表达，导致视网膜血管增生和渗透性增加。由此我们可以推断EPO可能是DR发病过程中的保护因子。

Junk等[10]在试验中通过向大鼠玻璃体内注入可溶性促红细胞生成素受体(Erythropoietin Receptor,EPO-R)，验证分析得出EPO-R可加重视网膜缺血性损伤，Rosenbaum等[11]则研究得出EPO对缺血造成的视网膜病变具有保护作用，结合两者的实验可以推论得出EPO/EPO-R是一个内源性的神经元保护系统。Song等[12]在2014年首次研究中国汉族人EPO基因与T2DR的关系中得出EPO基因多态性对DR和PDR的保护作用，尤其是证明了EPO基因rs507392和rs551238两个位点的CC基因型可以减轻中国汉族人2型糖尿病病人患DR和PDR的风险，从而证实EPO在T2DR的发病机制过程中对视网膜的保护作用。在2016年[13]又有人在研究中国汉族人群EPO基因多态性与DR的相关性中发现EPO基因三个位点与DR风险增加有显着的相关性：rs507392 C等位基因携带者，rs1617640 G等位基因携带者和rs551238 C等位基因携带者的DR风险较高，表明3个基因多态性位点的变异与DR风险增加相关。除了国内的研究，国外也有学者发现[14]在澳大利亚南部地区的人群中EPO的rs507392 CC基因型、rs1617640 GG基因型和rs551238 CC基因型与DR存在相关性。但目前EPO基因变异体的生物学作用机制仍在研究中。

4 晚期糖基化终末产物受体基因

在人类内皮细胞、平滑肌细胞、视网膜神经节细胞等表面都有晚期糖基化终末产物受体 (Advanced glycosylation end product-specific receptor,RAGE) 基因的表达。基质金属蛋白酶(MMP)是一种参与细胞基质构建的关键酶类，MMP与糖尿病患者视网膜血管微血管的渗漏有关，RAGE通过与糖基化终末产物(AGE)结合影响VEGF等细胞因子的表达，间接调节MMP的表达，从而对血管新生及血管渗漏起调节作用。

有研究发现[15]并发T2DR的糖尿病患者体内血清可溶性RAGE (soluble RAGE，sRAGE)含量较正常人明显下降，故猜测sRAGE是DR发展的内源性保护因子。在机体处于血糖正常状态下，RAGE呈低水平表达，当机体处于高血糖、氧化应激等情况下，细胞表面的RAGE 表达显著升高。许多研究[16]已经研究证实了RAGE基因多态性与T2DR之间的关联，但是这些相关研究的结果不统一甚至相互矛盾。同种族分布在不同地域人群中RAGE基因多态性也具有不同的分布特点，例如在亚洲印第安人[17-18]和亚洲中国人[17]的T2DR患者中均发现与RAGE基因的Gly82Ser多态性之间有显着关联，然而，在马来西亚[19]和日本[20]人口中却发现Gly82Ser、1704G / T和2184A / G多态性与T2DR之间并没有显著相关性，除此之外还发现[21]汉族2型糖尿病患者RAGE基因的2184A / G多态性与的T2DR相关性不大。RAGE在T2DR的发病机制中的作用是否利大于弊，二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid,DHA)能否作为将来在DR发病中的抗炎因子发挥保护作用，这些是我们将来需要解决的问题。

5 醛糖还原酶基因

醛糖还原酶 (Aldose Reductase,AR) 基因是葡萄糖代谢多元醇通路上的限速酶，已有研究发现，葡萄糖代谢多元醇通路与糖尿病微血管并发症的出现有关。AR通过催化葡萄糖转化成山梨糖醇，最终可导致血管和血流动力学改变，随着山梨糖醇积累、氧化损伤、PKC激活，最后导致DR的发生。许多学者认为AR活性增高是引起多种糖尿病并发症发病的原因之一[22]，目前人们已经将多种AR抑制剂运用于治疗糖尿病的多种慢性并发症，且临床治疗效果明显[23]。

Kao等[24]研究发现AR基因上游启动区-106 C/T碱基突变时,携带C等位基因的糖尿病患者有很大的可能性并发T2DR。也有人[25-28]在对中国北方汉族、日本、巴西及美国的2型糖尿病患者的研究中均发现- 106C/T 的CC基因型与DR的易感性相关。任珉等[29]则研究发现携带CC基因型和C等位基因的2型糖尿病患者与CT/TT基因型和T等位基因的2型糖尿病患者相比并发T2DR的可能性大大增加。2010年澳大利亚学者[25]研究发现AR基因中rs9640883 位点与T2DR有很高的相关性。然而Heesom等[30]在对白种英国人的AR基因多态性研究中则发现Z+2等位基因在T2DR的发病过程中可能发挥抑制作用，对DR患者的视网膜具有保护作用，这与以往的研究发现AR基因是T2DR的易感基因是不同的，但是这点恰好很好的解释了AR基因在T2DR发病中的多样性。

6 维生素D受体基因

很多人研究发现2型糖尿病患者血清维生素D水平在初期即有减少的现象[31]，且减少的维生素D水平与动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病眼病等微血管并发症明显相关。维生素D有抗炎、抗氧化和抑制血管平滑肌增生及抗血管增值作用,其在包含视网膜在内的人体组织和器官中广泛表达[32]。因此我们推断维生素D可能在DR的发病过程中对视网膜具有保护的作用，维生素D受体(Vitamin D receptor，VDR)基因可能是DR发病过程中的保护基因。

Zhong等[33]发现T2DR的患病率与糖尿病患者的病程、收缩压、糖化血红蛋白和VDR rs2228570 T等位基因明显相关，VDR的 rs2228570基因位点可能是汉族T2DR良好的候选生物标志物。Bucan等[34]研究得出，携带VDR中的bb基因型可大大增加2型糖尿病患者并发DR的风险。Hong等[35]研究发现韩国人VDR基因中的Bsm1多态性可用作易感性标记物来预测发生2型糖尿病并发症的概率。侯丽君等[36]发现中国山东泰安及周边地区汉族人VDR基因FokI的基因型有FF、Ff、ff 3种，且DR发生率分别为45.45%、54.05%、70.90%，其研究提示VDR基因的FokI 多态性与T2DR发病有明显相关性。朱燕妮等[37]还发现糖尿病患者早期给予活性维生素D3(骨化三醇)补充治疗，可大大降低T2DR的发病率。临床追踪发现年龄50岁以上人群开始逐渐出现低钙血症，绝经后妇女也开始并发低钙血症，年龄及雌激素含量的改变与体内维生素D的水平的改变是否对VDR与T2DR的研究产生干扰，或者三者之间是否存在机制通路的联系，这些问题仍值得思考。

7 一氧化氮合酶基因

一氧化氮合酶 ( nitric oxide synthase，NOS)是一氧化氮(NO)合成的关键酶，NO是一种重要的血管活性物质，可调节视网膜微血管的血流动力，维持视网膜血管的张力，使血管扩张，阻止白细胞和血小板侵犯血管壁，保护血管内皮细胞。同时NOS与DR发病过程中毛细血管的闭塞、内皮细胞增殖中细胞的凋亡以及基底膜的增厚也有高度相关性。高血糖的内环境[38]通过破坏内皮细胞型一氧化氮合酶(eNOS)，引起通过视网膜内皮细胞来维护的血液-视网膜屏障(iBRB)的破坏，最终导致内皮细胞受损，引起DR等一些微血管并发症的发生。

Ezzidi等[39]发现，eNOS基因T-786C的多态性与T2DR病程的发展密切相关。Matsumoto等[40]报导了在日本人群中，PDR组患者中NOS的D等位基因表达频率较T2DR组和非DR组均显著升高。Chen等[41]对北非人内皮细胞型eNOS基因中4a/b和G894T基因多态性研究发现缺失/ 插入4a/b基因多态性的b/b基因型使T2DR发病风险增加了2.4倍。Cilensek等[42]则发现4a/b基因多态性与高加索人T2DR的发生明显相关。Ma等人[43]在一项Meta分析中总结出eNOS-4b / a基因多态性与中国人患T2DR之间有显着相关性，而与非亚洲人无显著相关性。同时在巴西白种人、印度人群中[44-45]也未发现eNOS基因型与T2DR发生存在相关性。能否通过应用NOS制剂来预防、控制T2DR的发展，目前临床上研究甚少；或者能否将NOS应用于其他视网膜疾病的防控，这一点也需要我们来解决。

8 展望

T2DR的发病涉及多种因素，除了前面提到的多种相关性基因外，目前多项研究证明了维甲酸 X-γ 受体基因、对氧磷酶1(PON1)基因、TNF基因、脂蛋白A基因、细胞黏附分子-1(ICAM-1)基因、血小板粘合素α2β1基因、脂蛋白A基因、β-肾上腺素能受体基因等的基因多态性均与T2DR有不同程度的相关性。

基于现有研究，优化对DR的治疗应同时解决对血糖水平、血压和血脂的控制，此外使用非诺贝特、沙坦类和他汀类药物等的特定治疗对DR的防治也十分有必要[46]。鉴于T2DR的发生可能是多基因作用的结果，明确T2DR的致病基因与具体发病机制，从根本上明确该病的治疗方式，或者从根本上在早期预防该病变的发生对于改善糖尿病患者的生活质量都是及其必要的。通过综述T2DM相关的基因多态性，可以为个体化治疗提供相应依据，为该病的防治提供理论依据，为其预防及个体化治疗提供新思路。

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