抗菌肽的作用机理及应用

王亚平 ，余维维 ，秦梦茹 ，杨 勇 ，金德俊 ，饶 犇

1972年，瑞典科学家Boman最先发现抗菌肽［1］。以惜古比天蚕蛹为材料，注射蜡状芽孢杆菌诱导而产生的抗菌肽，命名为天蚕素（Cecropins）［2］。 随后，人们相继在昆虫、两栖类、水生动物类以及包括人在内的哺乳动物甚至植物、细菌体内发现大量天然抗菌肽类群。其中，20世纪80年代，有关抗菌肽的研究主要集中在大型昆虫类，20世纪90年代以来，从对大型昆虫的研究延伸到一些小型昆虫和其他无脊椎及脊椎动物。至今，世界上已知的抗菌肽共有1 700余种，并且不断有新发现的抗菌肽被补充到抗菌肽数据库中［3］。

抗菌肽（Antimicrobial peptides，AMPs），又称抗微生物肽或肽抗生素，是一类小分子的多肽类物质，一般由10～60个氨基酸残基组成，分子量在3～6 kD之间。抗菌肽具有耐热、耐酸、耐碱以及水溶性良好等优点，在生理条件下多数带正电荷。在生物体内，抗菌肽广泛分布，是机体天然免疫系统组成性或诱导性表达的一类内源肽，构成了机体防御病原体快速而高效的屏障［4］。由于天然抗菌肽不同于抗生素的作用机理，抗菌肽极有可能成为新一代绿色环保抗菌新药物，同时对于抗菌肽的研究可以为开发新药物提供新思路，为改造动植物品种创造条件。因此，抗菌肽在医药、农业、养殖业、畜牧业以及食品化妆等多方面拥有巨大的市场前景。本研究结合当今抗菌肽的研究现状及发展前景，对抗菌肽的来源、分类、结构、抗菌机理、开发应用前景等进行综述，以期为这方面的研究提供参考。

1　抗菌肽的概述

抗菌肽来源广泛，主要以昆虫、植物、哺乳动物类为主，不同来源的抗菌肽根据其结构特点可分为多种类群。有的抗菌肽即使是一级结构具有同源性，但其二级结构的不同导致其类别有所差异，不同类别抗菌肽的作用机理及作用对象又不尽相同。抗菌肽作为一种小分子肽类物质，其构象与功能存在相关性。研究抗菌肽的来源、分类、结构对于研究其应用是必要的。

1.1　抗菌肽的来源

随着抗菌肽研究的深入，人们陆续从多种生物体内发现抗菌肽，包括昆虫抗菌肽、哺乳动物抗菌肽、植物抗菌肽以及少数的两栖类、节肢动物类、鱼类、贝类、鸟类抗菌肽等。

1.1.1昆虫抗菌肽 目前，已从各种昆虫中发现170 多种抗菌肽［5］，主要包括天蚕素（Cecropins）、昆虫防御素（Insect defensins）、攻击素（Attacins）、死亡素（Thanatin）等。天蚕素类抗菌肽分子中不含半胱氨酸，呈线性α－螺旋结构，对革兰氏阳性菌、阴性菌均具有抗菌活性；昆虫防御素都有一个共同的6个半胱氨酸残基序列，它们形成3个分子内二硫键，呈反向平行β－折叠结构，对革兰氏阳性菌有强抗菌活性，对革兰氏阴性菌的抗菌活性较弱；攻击素富含甘氨酸（Gly），有来自天蚕（Hyatophora cecropia）的 attacin A－F［6］，来 自 家 蚕 （Bombyx mori）的 attacin，麻 蝇（Sarcophaga peregrina）的 sarcotoxin IIA、sarcotoxin IA、IB、IC［7］，果蝇（Drosophila melanogaster）的attacins也属于攻击素；死亡素是从半翅目昆虫斑腹刺益蝽（Podisus maculiventris）体内分离出来的一个含21个氨基酸的多肽［8］，具有由1个二硫键桥稳定的双链β－折叠结构。除此之外，在一些昆虫的毒液中也分离到少量抗菌肽，例如从欧洲蜜蜂Apis mellifera中分离到的一个26个氨基酸残基的肽（命名为蜂毒素melittin），它是蜂毒的一种主要组成成分，除具有溶血活性外，还具有抗微生物的特性［9］。

1.1.2哺乳动物抗菌肽 阳离子抗菌肽防御素defensins是哺乳动物中研究最多的一类抗菌肽，最先从兔［10］和豚鼠［11］的颗粒白细胞中发现。 Cathelicidins是哺乳动物中另一大类抗菌肽，最初是从猪的白细胞中分离到的［12］，其在牛、兔、绵羊、猴、马以及人类中均有发现。Cathelicidin AMPs不含半胱氨酸，无分子内二硫键，但二级结构多变，约一半呈α－螺旋结构，而富含脯氨酸、精氨酸、色氨酸的肽含一个β－发夹结构。这类抗菌肽在生物体内以没有活性的前体物质形式存在，经蛋白酶水解后释放。另外一大类哺乳动物抗菌肽是histatin，这是从人的唾液中分离出的一组富含组氨酸的小的阳离子肽。

1.1.3植物抗菌肽 植物中已发现至少8个家族的抗菌肽，大小 2～9 kD，主要包括硫素thionins、植物防御素plant defensins、脂转移蛋白lipid transfer proteins、橡胶蛋白类 heveinlike peptides、打结素类knottin－like peptides、凤仙花素 IbAMP、蜕皮素snakins以及MBP1等，它们都是由2～6个二硫键形成的稳定结构，有的持续表达，有的诱导表达。

1.1.4其他来源 人们在两栖类无尾动物青蛙及蟾蜍的皮肤粒状腺体和肠胃黏膜中已经分离得到大量抗菌肽，在原索动物海鞘、节肢动物、鱼类、贝类、鸟类等生物体中也均分离出大量抗菌肽。

1.2　抗菌肽的结构及分类

抗菌肽的分布和作用对象广泛，根据其作用对象，可以将抗菌肽分为抗细菌抗菌肽、抗真菌抗菌肽、抗病毒抗菌肽、抗寄生虫抗菌肽、抗肿瘤抗菌肽。其中动物来源的抗菌肽根据其序列、结构和抗菌特性等，又可分为如下4种：不含半胱氨酸的线性抗菌肽、具有半胱氨酸的环形抗菌肽、富含脯氨酸的抗菌肽和富含甘氨酸的抗菌肽。

尽管有些抗菌肽来源不同，但序列具有一定的同源性，存在较强保守性的区段，其一级结构具有普遍的相似性。抗菌肽一般都有两亲性结构，富含亲水性碱性氨基酸残基的N端，如Lys、Arg，富含亲脂性疏水氨基酸的C端，C末端均被酰胺化。抗菌肽的结构特性使得抗菌肽能够很好地与两性分子构成，特别是与呈负电性的细胞膜结合，这是抗菌肽与细菌细胞膜发生相互作用的结构基础［13］。

抗菌肽的一级结构决定了氨基酸残基的组成及排列顺序，在一级结构的基础上决定了二级结构的组成情况，如α－螺旋、β－折叠，而抗菌肽的作用与其二级结构有密切的联系［14］。研究抗菌肽的结构为了解作用机理提供条件，利于开拓抗菌肽应用市场。目前，对已有抗菌肽的统计结果表明，具有α－helix结构的占抗菌肽总数的14.63%，具有β－结构的占0.76%，同时具有 α－helix结构和 β－结构的占2.28%，富含稀有氨基酸的抗菌肽占10.07%，而具有二硫桥的抗菌肽占32.31%，其余39.92%为未知结构的抗菌肽。随着核磁共振技术在研究抗菌肽结构上的应用，人们对已知抗菌肽的三维结构有了深入了解，根据对已知抗菌肽核磁共振分析的三维结构数据，将抗菌肽分为五类［4］：①α－螺旋抗菌肽，如cecropins；②富含半胱氨酸抗菌肽，如drosomycin、HNP－1；③β－折叠抗菌肽，如tachyplesin和thanatin；④富含某种氨基酸的抗菌肽，如 Pro、Trp、Arg和His抗菌肽；⑤含稀有被修饰氨基酸的抗菌肽，如格氏乳球菌（Lactococcus lactis）中的 nisin、串珠菌（Leuconostoc gelidum）中的 leucocin A。

2　抗菌肽的生物学活性及机理

2.1　广谱抗细菌

抗菌肽具有高效广谱抗细菌活性，大多数抗菌肽能同时抑杀革兰氏阳性及革兰氏阴性菌，Magainins是爪蟾产生的含21～27个氨基酸的一类碱性无半胱氨酸的抗菌肽，微克分子浓度的Magainins就能杀死革兰氏阳性、阴性细菌。但是，不同抗菌肽的抗菌活性存在差异，昆虫抗菌肽偏好杀死革兰氏阳性菌［15］，天蚕素 P1 偏好杀死革兰氏阴性细菌［16］，不同抗菌肽间、抗菌肽及抗生素间却又具有协同作用，两者联用可提高抗菌肽和抗生素的效力，甚至能拓宽抗生素的抗菌谱［17］。

抗菌肽分子在水溶液中呈随机卷曲，由于静电吸引被吸附到质膜表面，接着分子中的疏水段和两亲性α－螺旋插入到质膜中，通过膜内分子间的相互位移作用，抗菌肽分子聚集使细菌质膜穿孔而形成离子通道，破坏膜势，引起胞内水溶性物质大量渗出，最终导致细菌死亡。这是目前最为热议的细胞膜损伤机理，除此之外，还存在一些其他看法，主要有如下三点［18］：①与细胞内目标特异性结合，抑制DNA、RNA、蛋白质的合成；②阻断细胞膜组分合成或者抑制细胞呼吸；③激活机体的免疫功能，利用机体的免疫细胞、细胞因子等杀伤细菌。

2.2　抗真菌

有的抗菌肽对真菌也有较好的杀伤作用，如25～100 mg／L的天蚕素对曲霉菌属、镰刀菌属均具有杀伤作用［19］，兔防御素 NP－1、植物防御素对多种植物致病真菌有杀伤作用，还有，从人类和灵长类动物的唾液中分离出来的组蛋白对真菌也有抗性［20］。抗菌肽的抗真菌活性受离子浓度及温度的影响［21］。对抗真菌抗菌肽作用机制进行研究，发现通过以下3种途径实现：①阻止、破坏真菌细胞壁的合成；②与真菌细胞内线粒体、核酸等大分子细胞器相互作用；③与细胞膜作用，在质膜上形成孔洞，破坏膜势，内容物外泄。

2.3　抗病毒活性

人类免疫缺陷病HIV是由一种RNA病毒－朊病毒引起的破坏人类免疫防御系统的疾病，目前，有研究表明，部分抗菌肽对HIV具有抗性，如美洲鲎素 polyphemusins［22］、天蚕素 Acecropin A 以及蜂毒素melittin［23］，抗HIV抗菌肽的研究为治疗艾滋病开辟了新途径。此外，还有多种抗病毒抗菌肽，比如防御素defensins能杀伤单纯疱疹病毒（HSV）、水泡性口膜炎病毒（VSV）、流感病毒（IV）等。关于其作用机理，已经得到证明了的有3种，包括与病毒粒子结合、抑制病毒的繁殖、模仿病毒的侵染过程［24］。

2.4　抗寄生虫

抗菌肽可以有效地杀灭产生人类及动物寄生虫病的寄生虫，如疟疾、Chagas氏病、莱什曼病等。目前，发现抗菌肽抗寄生虫活性机制与抗细菌相似，都会破坏细胞膜结构，然后间接引起寄生虫细胞内部结构以及细胞器变化，干扰正常代谢活动［25］。昆虫防御素对感染蚊的疟原虫不同发育时期的作用活性也存在差异。

2.5　抗肿瘤

在肿瘤细胞中，对抗菌肽的敏感度比正常细胞要高。抗菌肽对正常哺乳动物细胞及昆虫细胞体外培养时，连续48～72 h均无不良影响，但对肿瘤细胞则有选择性杀伤作用。天蚕素、爪蛙素、鼠抗菌肽NP－1和NP－2及人抗菌肽HNP－1均对纤维瘤细胞、宫颈癌细胞、肺癌细胞具有一定的杀伤能力［26］。抗菌肽对肿瘤细胞的选择性可能是由于细胞外膜含有较高的酸性磷脂成分，也可能与细胞骨架结构差异有关。抗菌肽特异性识别肿瘤细胞后，利用肿瘤细胞膜的不完整性，将抗菌肽插入到肿瘤细胞膜上形成孔洞，内容物外泄，线粒体出现空泡化，嵴脱落，核膜界限模糊不清，有的核膜破损，核染色体DNA断裂，并抑制染色体DNA的合成［27］，细胞骨架也受到一定的损伤。

2.6　免疫功能

抗菌肽除了以直接杀死病原菌的方式起作用外，更重要的是作为免疫效应分子来启动，调节宿主免疫防御系统，沟通天然免疫防御与获得性免疫防御体系，从而促进免疫功能来消除感染，保护宿主免受病原微生物的侵害［28］。其具体表现主要有如下4点：①充当免疫细胞的趋化因子，将免疫细胞快速而大量的聚集到感染部位发挥抗感染能力［29］。②调节相关免疫辅助细胞及免疫因子的活性来启动和调节特异性免疫，如抗菌肽可作为未成熟树突状细胞和T淋巴细胞的化学诱导物［30］。③调节宿主细胞因子的产生，B、T的抗原特异性免疫应答，从而启动先天及获得性免疫。④作为免疫佐剂，与未成熟的树突状细胞和T淋巴细胞上的多种受体相互作用，从而影响抗原特异性的适应性免疫的强弱。部分抗菌肽还能够促进肉芽组织增生，加快创面愈合，原因是抗菌肽能够刺激纤维母细胞、淋巴细胞和血管内皮细胞的增殖［26］。

3　抗菌肽的应用前景

3.1　抗菌肽的独特性

与天然抗生素相比，抗菌肽由于其分子特性及作用机理的不同而存在一系列优势。首先，不易产生耐药性。抗生素主要是细菌的发酵产物，由酶促反应合成，发挥作用时需与细菌细胞膜或胞内特异的受体结合，细菌容易通过变异而产生抗药性。抗菌肽则由于静电吸引结合上膜，通过破坏细胞膜结构来影响靶细胞活性。其次，抗菌肽具有广谱抗菌活性，不仅能抗细菌、真菌，还能杀死病毒、病原虫、肿瘤细胞等。而且，抗菌肽作为药物，只选择性的杀伤原核细胞与肿瘤细胞，这对于开发治疗癌症、预防感染等药物具有良好前景，甚至对治疗艾滋病也有一定潜力。同时，抗菌肽还具有免疫分子效应，它可以用作免疫制剂来加速免疫和促进伤口愈合，相比较大的蛋白质和免疫细胞而言，抗菌肽的扩散速度更快。抗菌肽分子十分稳定，100℃加热10 min条件下仍能保持一定活性，对于强酸、强碱、高离子强度环境也有一定抗性。抗菌肽的独特性使得抗菌肽在医药、农业、畜牧业、食品等方面具有广泛应用潜力。

3.2　医疗制药

随着人们对抗生素的依赖越来越严重，抗生素滥用现象逐渐成为影响医疗卫生环境的一重大因素。抗生素滥用会导致抗性菌及交叉抗性现象的产生，有研究表明，抗生素能刺激机体内毒素的释放［31］。抗菌肽则不会诱导抗性菌产生，并且它还能抑制细菌产物诱导对人体有害的细胞因子的产生［32］。因此，抗菌肽的应用能解决“耐药菌危机”，可用作制备抗病原菌感染和抗病毒药物。如果对抗菌肽加以改造，还可以为合成新药提供新思路。譬如，将抗菌肽与病原体表面特异受体结合的配体连接，抗菌肽可以靶向作用于病原菌、病毒、肿瘤细胞等［33］。另外，抗菌肽还可用作药物载体［34］。抗菌肽具有良好的细胞穿透性，它能携带不能或不易进入细胞内的药物进入细胞到达其作用位点；抗菌肽还具有选择性杀伤作用，它不会对人体正常细胞产生作用，用作载体可以避免药物对正常细胞的杀伤。在癌症治疗中，最大的问题是化学药物对机体正常细胞的损伤，使人体免疫系统遭受破坏，免疫力低下。运用抗菌肽开发设计的药物，能帮助人们摆脱疾病折磨，给医药卫生的发展和疾病治疗带来重大影响。

3.3　农业种植

农药的使用加剧了环境负担，污染土壤环境，通过渗透作用，对水体环境也会产生污染。抗菌肽可作为新型绿色农药替代品，其分子量小，容易被降解，即使进入人体，也容易被人体消化系统分解，并不会对人体和环境产生危害，解除了农药残留对人类健康及环境带来的威胁。同样，抗菌肽在保护农作物免受侵染时也不会诱发病原菌的变异，微生物对农药的耐受性却会随着农药的使用而提高。除了直接用抗菌肽代替农药，还可以用转基因技术提高植物的抗感染能力，以微生物为媒介，将抗菌肽的基因转入到植物体内。目前，抗菌肽转基因在模式植物烟草及马铃薯中的研究较为成功。将magainin修饰后的产物Myp30转基因至烟草，显著降低了烟草对霜霉真菌（Peronospora tabacina）的感染［34］。 抗菌肽的应用无论是对提高作物产量，还是对生态环境，都具有重要的意义。

3.4　畜牧养殖

在畜牧养殖中，面临的最大问题是病原微生物感染，如猪腹泻、奶牛乳房炎及各种病毒性疾病包括猪瘟、鸡新城疫等。抗菌肽制作的各种动物制剂能有效预防系列传染性疾病，把特异的抗菌肽基因转入特定的畜禽细胞诱导其表达能得到抗病新品种［35-37］。

研究表明，饲料中添加抗生素严重破坏动物肠道的微生物平衡，并且容易在动物体内残留，严重影响畜产品质量及人体健康［38］。无论是脊椎动物还是无脊椎动物，体内均存在发达的微生物菌群，抗菌肽具有与抗生素相同的调节肠道菌群功能，促进有益菌的生长，有利于调节体内微生态，从而促进动物的生长［39］。并且，饲料中添加了抗菌肽的鸡的存活率、产蛋率均有所提升，蛋壳的强度也有所提高，饲料的利用效率也明显增强［40］。抗菌肽作为饲料添加剂，解决了抗生素所带来的耐药性、药物残留及系列环境问题，帮助提高畜禽产品质量，推进绿色畜牧养殖的发展。

用基因工程技术生产抗菌肽，将抗菌肽基因克隆到基因工程菌株中，在饲料添加剂的加工过程中杀灭了工程菌，避免了对畜禽的毒害作用，防止了产品推广后由于工程菌株扩散导致的环境生态问题。但是，抗菌肽耐高温，高温加工过程依然保持活性［41］。随着抗菌肽研究的深入，人们发现通过调控日粮，诱导畜禽肠道菌群内源性抗菌肽的表达，对于提高畜牧养殖产品的品质也有极大帮助［38］。

3.5　食品加工

抗菌肽具有耐酸、耐高温、热稳定的特性，可以用作绿色食品防腐剂，减少化学防腐剂的使用。与化学防腐剂不同，抗菌肽防腐剂是杀灭菌种，而不是抑制菌种。而且，抗菌肽用作食品防腐剂，食品加工过程中加热时并不会使抗菌肽变性，防止了巴氏灭菌后的再污染；添加到酸性食品、饮料中也依旧具有活性［42］。抗菌肽随食品进入到人体，人体消化道内的蛋白酶可将抗菌肽分解，不会对人体健康造成威胁。化学防腐剂大都是对人体有毒的，如硝酸盐，具有致癌作用。另外，添加抗菌肽，在发酵过程中可以定向培养或杀灭某些菌种［33］；保存时，定向保护有益菌群和防止有害菌群异常发酵，还可以制成口服型药品、保健品、营养品等。

4　小结

随着抗菌肽理化性质、结构特点、作用机理的研究的深入，基因工程技术的快速发展，抗菌肽的应用技术愈加成熟，对人们生活的影响更加广泛深刻，同时解决生态环境压力，系列新型环保绿色无害无残留制剂解决人类生存隐患。但抗菌肽要达到工业化大规模生产应用依然存在一些问题，主要有以下几点：①来源问题，抗菌肽的来源主要分为从天然生物体中提取、化学合成、基因工程生产，天然抗菌肽的量极其微小，化学合成分离纯化困难，基因工程获得的抗菌肽虽然在一级结构上与天然抗菌肽一致，但二级结构、三维构象等存在差异，无法保留抗菌肽活性，并且基因工程生产可能对宿主有毒，如此无法达到高水平表达；②分子量小，提取工艺复杂繁琐且效率低，同时其碱性氨基酸增加了对蛋白酶的敏感度，更易被蛋白酶水解，无法稳定存在；③与传统抗生素相比，活性还不够理想；④自然界中存在一些病原微生物对抗菌肽具有天生的耐药性，这些病原微生物有着十分稳定的细胞膜结构或功能性特点，使得抗菌肽的使用受到限制，并且不易发现，延误病情；⑤目前关于抗菌肽的药理、药代动力学、药效、毒理性等方面研究甚少，无法预测其是否会成为一种强致病原、是否有潜在的致畸性或致癌性等问题；⑥许多天然抗菌肽具有溶血作用，无法直接用作药剂预防与治疗疾病，需进一步改造设计。随着系列技术瓶颈的突破，抗菌肽定会替代抗生素成为伟大的发现。

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