鳖甲及其配伍药对现代药理学研究与临床应用述评

崔璀，吕颖捷(河南应用技术职业学院，河南 开封 450000)

鳖甲具有滋阴潜阳、软坚散结、退热除蒸之功效，入肝、脾、肾三经，临床用于阴虚发热、虚风内动等症。临床处方有醋鳖甲和生鳖甲两种规格，鳖甲砂烫醋淬后，质地酥脆，引药入肝、肾经，增强药物入肝消积、软坚散结的作用，现代研究发现，鳖甲多肽有较强的抗肝硬化的作用，且醋鳖甲的作用强度优于生鳖甲，鉴于鳖甲临床药理学作用明显，本文从临床药效学作用的角度出发，对近年来鳖甲的临床应用进行总结。

1 药理学作用

1.1 抗肝硬化、保肝作用

肝硬化是由细胞外基质(ECM)过度沉积于肝脏而形成，肝星状细胞(HSC)是生成ECM最主要的细胞，抑制HSC活性是防止肝硬化的重要措施；中医认为肝纤维化是肝内结缔组织异常增生所致，属于中医“瘀血”证。HSC的“持久化”激活和增殖是肝纤维化的中心环节，鳖甲中含有动物胶原、鳖甲多糖等成分，而在实验研究中发现鳖甲的微粉药物对HSC增殖无抑制作用，即提示鳖甲多糖对HSC无作用，而鳖甲蛋白提取物有明显刺激HSC增殖的作用，在鳖甲煎煮后，大分子蛋白变性后受到胃肠道内多种水解酶的协同催化作用而被消化、分解成小分子肽类物质、氨基酸，继而发挥抑制HSC增殖的作用；人体消化液中不含水解β-1, 4糖苷键的纤维素酶，因此鳖甲中的多糖维生素不被消化利用[1]。鳖甲是“软坚散结”类中药的代表性药物，醋鳖甲的临床作用强度较生鳖甲强，可能是鳖甲经高温醋淬后，大分子的蛋白质变性，分子断裂成小分子肽类，从而增强了鳖甲的药效学作用；从化学成分角度来看，鳖甲中的寡肽类成分多为亲水性化合物，引药入肝之后，寡肽类成分水溶性增加，其抗肝硬化作用强度也有所增加，而肝硬化与单胺氧化酶(MAO)有密切关系，血清中的MAO活性可反映肝纤维化的程度，且呈现正相关水平[2]，从上述关联中揭示出鳖甲中抑制MAO活性物质基础可能是寡肽类和氨基酸类成分。在对鳖甲不同提取部位抑制MAO活性的追踪时发现，鳖甲七肽类成分具有较明显的抑制MAO活性，且活性强度优于优降宁的临床作用；鳖甲的粗提物的作用强度均优于其他部位群[3]。鳖甲能通过抑制纤维化增生刺激因子、抑制结缔组织增生，促进肝细胞修复和再生，在长期服用过程中检测肝纤维化指标和超声影像学指标中发现，服用鳖甲类制剂的患者血清肝硬化指标和影像学指标明显好转，临床抗肝纤维化效果显著。

鳖甲寡肽类成分在经过胃肠道不同pH值环境中，其成分的生物转化趋势对其临床药效的发挥有重要的指导作用。韩秋俊等[4]研究了鳖甲水提物中W-A-80在胃肠液中的消化分解情况，结果显示，W-A-80在胃肠液中有大量的寡肽产生，酶解前后寡肽活性差异较大，尤其在肠液中消化活性显著增强，推测鳖甲酶解后寡肽是其抗肝纤维化的物质基础，其寡肽结构可能与胃蛋白酶和胰蛋白酶酶切位点有关，因而活性表现有所不同。高建蓉等[5]分离确定了鳖甲抗肝纤维化的活性部位群为分子量低于6 000的多肽类成分，并从活性部位群里面分离纯化了8个组分，经试验筛选出3个活性成分。对鳖甲抗肝纤维化的药效物质基础的阐明起到积极的推动作用。

孔菲菲等[6]通过建立酒精性肝损伤模型，探讨了鳖甲水提液对酒精肝的保护作用，结果显示，鳖甲水提液高剂量组ALT值显著降低，SOD活力、GSH含量显著升高，鳖甲各剂量组肝组织中MDA含量、TG浓度显著降低，ADH活力增强，实验提示鳖甲水提液对极性酒精性肝损伤具有保护作用，水提液能清除体内氧自由基、抗脂质过氧化及促进酒精在体内的代谢分解。

1.2 抗乙肝病毒作用

目前慢性病毒性乙肝的治疗主要以抗病毒治疗为主，作为一线药物的拉米夫定有较强的抑制病毒DNA复制、缓解症状、抑制肝脏炎症的纤维化发展的疗效，鳖甲的“软坚散结”作用可阻止肝纤维化的发展，改善肝内血液循环，降解和吸收肝内沉积的网状纤维，抑制肝星状细胞的增殖，对已形成的肝硬化组织进行逆转，控制病情，具有良好的临床疗效[7-8]。拉米夫定在临床使用中病毒变异耐药率较高，而鳖甲制剂与其联用成为现阶段临床抗乙肝病毒的首选，并不断有实验研究表明两者不但提高临床疗效而且大大降低耐药的发生率。有研究证实，鳖甲制剂联合拉米夫定可以迅速缓解临床症状，改善肝功能，增进拉米夫定治疗的早期快速应答反应，提示鳖甲在抗乙肝病毒中多与其他扶正祛邪的中药或者西药发挥协同作用。王岩等[9]考察了恩替卡韦联合鳖甲复方制剂在治疗乙型肝炎患者肝纤维化的临床疗效，在48周后，通过检测在治疗前后病患体内的HBV-M、HBV-DNA水平，结果显示，两者在联合使用时作用强度和临床疗效均优于单一用药，两者在作用乙肝病毒过程中发挥了协同增效作用。

1.3 抗骨质疏松作用

“骨质疏松症”为现代医学中的概念，在传统医学中以“腰痛”“骨痿”“骨痹”等临床症状为多，在诸多补肾药物中显示补肾中药可上调成骨细胞相关基因的表达，促进骨钙素、骨桥蛋白的合成，在“骨质疏松”的临床处方中，鳖甲出现率约为80%，鳖甲的超微细粉有增加骨密度的功能，在钙表观吸收率和提高骨密度及股骨骨钙含量方面优于碳酸钙，说明鳖甲可以促进骨钙素的表达量[10]。林俊杰等[11]对临床“肝肾不足”证候的患者给予鳖甲制剂，在为期6个月的临床观察中，考察病患中医临床症状积分和骨密度的变化，结果显示，中医临床疗效总有效率达到91.7%，与对照组相比有统计学意义，说明鳖甲制剂在治疗原发性骨质疏松症中疗效确切，安全性好。

1.4 抗肿瘤作用

骨转移是肺癌的主要并发症之一，正常骨代谢涉及骨吸收和新骨形成之间的平衡，骨含有大量的增殖调节因子，是肿瘤细胞最适宜的内环境，肺癌的骨转移通常是溶骨性破坏。鳖甲直入阴分，咸寒滋阴，以退虚热而引邪外出，在对抗肺癌骨转移的临床处方中，鳖甲复方制剂可明显缓解疾病疼痛，提高活动能力，改善生活质量，明显减少放化疗等治疗引起的不良反应，并对患者预后有较好的改善，延长了病患的生存期，高于临床对照组，两者相比有统计学意义，而且鳖甲制剂的毒副作用大大降低，对肿瘤患者的临床康复有积极的治疗、改善作用[12]。在对肝癌中晚期的临床试验过程中，鳖甲煎丸表现出突出的抑瘤效果，如武如通[13]通过对临床肝癌患者一个月的治疗对照显示，鳖甲煎丸对中晚期肝癌患者有明显的保肝抑瘤作用，改善病患的肝功能，降低死亡率，鳖甲煎丸治疗组在治疗前后的肝功能检查中，相关指标均优于治疗前，且较强力宁注射液对照组要好。

1.5 免疫调节作用

中药多糖类成分在现代药理学研究中，大多数有调高免疫系统的功效。鳖甲多糖在药理学实验中也表现出对免疫功能的影响，有实验表明[14]，鳖甲多糖能明显增加免疫抑制实验动物的胸腺和脾脏指数，而且常规剂量的鳖甲多糖能使免疫抑制的小鼠胸腺和脾脏指数恢复到正常水平，表明鳖甲多糖的作用有浓度-剂量效应，对提高实验动物的非特异性免疫功能有积极作用。

2 配伍药对临床应用研究

配伍药对药理作用及临床应用“药对”是中药配伍应用形式之一，符合中医“七情”用药规律，是中药复方配伍中最小单位。“药对”作为中药复方的雏形，在中药理论中具有减毒增效、调和药性、引药归经的作用。

2.1 红斑狼疮

“青蒿-鳖甲”药对为临床清虚热常用配伍，其配伍之妙在于“青蒿有鳖甲引经而直入阴分，鳖甲有青蒿独领而出阳分”，在解毒、祛瘀、滋阴方中较为常见。现代药理学研究证实该药能改善红斑狼疮(Systemic SLE)的脂质代谢和炎症反应，其作用机制可能是药对减弱了L-α-溶血卵磷脂(LPC)的高表达、降低风湿热急性期关键补体L-丁酰基肉碱(Butyryl-L-carnitine,C4)、Lyso-PAF C-16、enantio-PAF C-16的表达水平，进而抑制了血小板活化因子(Platelet Activating Factor,PAF)的活化，改善了SLE的临床表现，阻滞其发生、发展[15]。

2.2 非感染性发热

非感染性发热在临床术后最为常见，是指手术对机体带来刺激性影响的应激适应过程，也称为吸收热。对于此类发热使用抗生素治疗往往收效不佳，而青蒿-鳖甲组合可有效控制该症状。如李远上等[16]在青蒿鳖甲汤的基础上调整药味、剂量用于骨科术后发热的治疗，收效甚好，在对比常规西医用药后发现，该组合不但退热彻底，而且效果更持久，其作用机理可能是该复方具有调节自身免疫和变态反应性炎症的作用，对多种致病菌群有不同程度的抑杀作用，同时作用于多系统进行体温调节。

2.3 肝纤维化、肝硬化

“鳖甲软肝片”之重用鳖甲，取之“软坚散结”功用，有报道显示[17]，在联合西药连续使用1年后，与对照组(异甘草酸镁、门冬氨酸鸟氨酸及促肝细胞生长素)相比，鳖甲软肝片能实现阻止和逆转肝硬化的治疗目的，并且在服药期间未发现不良反应事件，差异具有统计学意义。

2.4 白塞氏病、白血病等

“升麻-鳖甲”药对在《内经》中谓其“可解百毒”，升麻以其升散之性以透邪解毒，鳖甲引药入阴分以搜毒，兼以活血散瘀、滋阴潜阳，在《金匮要略》中升麻鳖甲汤为以此药对为基础，治疗阴阳毒的经典方剂。如孙莉采用该药对组方治疗白塞氏病取得良好效果，并在此药对基础上加入臣、佐药以增强药性，进而实现治本，热、毒、湿、瘀共清[18]。陈卫东等[19]采用该药对为基础方，联合针灸拔罐治疗Sweet综合征取得良好效果。以药对“升散透邪之功”而达“散邪解毒、活血祛瘀”之妙用。代兴斌等[20]以升麻鳖甲汤为基础治疗急性白血病，收效甚佳。

3 长期服用鳖甲制剂的安全性评价

鳖甲为鳖科动物鳖的背甲，其肉可以食用，其甲作为药材用于临床，未发现鳖甲长期服用的毒副作用。熊婧等[21]对鳖甲制剂的长期安全性进行了评价，动物实验连续给药6个月后观察相关指标，结果显示各指标与空白对照组相比没有统计学意义，病理组织切片显示两组没有变化，血常规、生化指标、脏器指数等无明显影响，未发现靶器官毒性，提示该类制剂长期服用安全性良好。如复方鳖甲软肝片在给乙型肝炎后肝硬化患者用药12个月后，从肝功能、肝纤维化指标、B超影像指标、病毒学指标、不良反应情况等角度对服用该制剂的患者进行临床安全性评价，结果显示，采用鳖甲制剂在临床使用中安全性较好，无不良反应发生[22]。再如鳖甲煎丸在治疗非酒精性脂肪肝的临床研究中发现，在给临床患者用药12周后，从影像学、治疗效果、安全性方面均没有发生异常，提示其临床安全性良好[23]。

4 结语

鳖甲作为临床常用的动物类中药，在临床炮制前后的成分差异提示：在临床使用中应以炮制品调剂，有利于活性成分的溶出，而活性成分的煎出对临床疗效至关重要，砂烫醋淬的传统炮制形式与临床疗效的增强相一致。随着现代药理学研究的深入，鳖甲及其相关制剂的药理学作用逐渐被发掘出来，为其临床制剂的开发和应用提供了科学参考。

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