中药沉香的药理作用和质量控制研究进展Δ

霍会霞，孙 慧，张云封，陈孝男，姚会娜，丁宗妙，赵云芳#，屠鹏飞，李 军#

(1.北京中医药大学中药学院中药现代研究中心，北京 100029； 2.海南香树沉香产业股份有限公司，海南 海口 570100)

沉香为瑞香科植物白木香Aquilariasinensis(Lour.)Gilg含有树脂的木材，其作为中药最早见于梁代陶弘景的《名医别录》，被列为上品[1]；其性味辛、微温，具有行气止痛、温中止呕和纳气平喘等功效，主治胸腹胀满疼痛、胃寒呕吐呃逆和肾虚气逆喘急等症[2]。现代研究结果表明，沉香主要含有倍半萜、2-(2-苯乙基)色酮、芳香族及黄酮等化学成分[3-5]；药理研究结果表明，沉香具有镇痛、止泻、神经保护、抗炎、细胞毒和抗菌等活性，但其药理学研究主要是针对其精油、水提取物、乙醇提取物和沉香叶的活性报道，单体成分的活性报道较少。

宋代寇宗奭所撰《本草衍义》[6]谓：“沉香木，岭南诸郡悉有之，旁海诸州尤多。交干连枝，岗岭相接，千里不绝……”。可见，历史上我国白木香资源是较为丰富的。然而，由于近年来的过度采伐、香道文化的兴起和沉香工艺品、藏品的盛行，使沉香价格逐年攀升，沉香资源愈加紧缺。药材资源紧缺导致伪品或劣质沉香充斥市场，不仅影响临床疗效，甚至存在安全隐患。因此，本研究对近5年来国内外关于沉香的药理作用和质量控制方面的研究成果进行总结，旨在为今后进一步阐明其药效物质基础，建立和完善其质量评价标准提供参考。

1 药理作用

1.1 镇痛和镇静

沉香在传统中药中被归为行气药，具有行气止痛之效。熊礼燕等[7]采用热板法和醋酸致小鼠扭体实验对沉香总提物及各萃取部位进行了镇痛药效评价，发现沉香总提物和石油醚部位能延长小鼠的热板痛阈时间，沉香正丁醇部位能显著较少醋酸导致的扭体次数，均具有较明确的镇痛活性。王帅等[8]通过协同戊巴比妥钠阈上和阈下催眠实验以及自主活动实验研究的结果显示，“通体结香技术”所产沉香具有镇静催眠作用。

1.2 抗炎

Chen等[9]从沉香中分离鉴定了11个2-(2-苯乙基)色酮类化合物并测定了其体外抗炎活性，发现11个化合物均有一定的抗炎活性，其半数抑菌浓度(50% inhibitory concentration，IC50)为5.12～22.26 μmol/L。Zhao等[10]从沉香中分离出7个倍半萜类化合物并测定了其抗炎活性，发现化合物1,10-dioxo-4αH-5αH-7βH-11αH-1,10-secoguaia-2(3)-en-12,8β-olide有较明显的抗炎活性，其IC50为8.4 μmol/L。Liu等[11]从通体结香的沉香中分离得到了4个2-(2-苯乙基)色酮类化合物，发现其中5-羟基-7,4′-二甲氧基-2-(2-苯乙基)色酮有较强的抗炎活性，其IC50为4.6 μmol/L。Huo等[12-13]从沉香中分离得到了26个倍半萜类和16个2-(2-苯乙基)色酮类化合物并测定了其抗炎活性，发现5个倍半萜类化合物能够明显抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)诱导的BV-2小胶质细胞释放NO(IC50为7.1～53.8 μmol/L)，6个2-(2-苯乙基)色酮类化合物能够明显抑制LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞释放NO(IC50为1.6～7.3 μmol/L)。进一步的研究结果表明，倍半萜类化合物(5S,7S,9S,10S)-(+)-9-hydroxyselina-3,11-dien-12-al(HHX-5)通过抑制CD4+T细胞分化为辅助性T细胞Th1、Th2和Th17细胞来抑制天然免疫，通过抑制CD8+T细胞和B细胞的活化、增殖和分化来抑制适应性免疫。HHX-5在巨噬细胞中能显著抑制信号传导和转录激活因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)1信号通路，在CD4+T细胞中通过抑制STAT1、STAT4、STAT5和STAT6信号通路来发挥免疫作用[14]。Guo等[15]研究结果表明，2-(2-苯乙基)色酮类化合物rel-(1aR,2R,3R,7bS)-1a,2,3,7b-tetrahydro-2,3-dihydroxy-5-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]-7H-oxireno[f][1]benzopyran-7-one(GYF-21)在2.5 μmol/L以上浓度能显著抑制诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的基因转录和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)α、白细胞介素(interleukin，IL)6、IL-1β和巨噬细胞炎性蛋白1α的分泌，显著抑制STAT1/3的磷酸化以及核转录因子kappa B(nuclear transcription factor kappa B，NF-κB)抑制蛋白、NF-κB亚单位p65的过度活化。总之，GYF-21通过抑制STAT1/3和NF-κB信号通路发挥其显著的抗炎作用。Zhu等[16]研究发现，2-(2-苯乙基)色酮类化合物rel-(5R,6S,7S,8R)-8-chloro-5.6.7,8-tetrahydro-5,6,7-trihydroxy-2-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]-4Hbenzopyran-4-one(GYF-17)可以减少LPS诱导的iNOS的表达，抑制炎症因子TNF-α、IL-6和IL-1β释放，下调环氧酶2基因的表达和前列腺素E2的合成，抑制LPS诱导的NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶和STAT信号通路中STAT1/3和细胞外调节蛋白激酶1/2的活化而发挥抗炎作用。这些研究结果初步阐明了沉香抗炎活性的物质基础与相关作用机制，为其临床应用和进一步研究开发提供了参考。

1.3 抗氧化

Dahham等[17]从沉香精油中分离得到β-石竹烯，通过1,1-二苯基-2-三硝基苯肼和荧光漂白恢复清除试验证明其具有抗氧化活性。熊礼燕等[18]报道，沉香挥发油在一定范围内可明显减轻H2O2对PC12细胞造成的氧化损伤，具有抗氧化作用。

1.4 抗肿瘤和细胞毒

有学者对沉香在抗肿瘤方面的作用进行了研究，结果显示，沉香精油在裸鼠体内对HCT 116结肠癌细胞皮下肿瘤有明显的生长抑制作用[19]。Dahham等[17]报道，沉香中的β-石竹烯对HCT 116(结肠癌，IC50=19 μmol/L)、PANC-1(胰腺癌，IC50=27 μmol/L)和HT29(结肠癌，IC50=63 μmol/L)表现出选择性抑制增殖作用；作用机制研究表明，其通过核缩合和断裂途径诱导凋亡，包括线粒体膜电位的破坏；此外，还对结肠癌细胞的克隆形成、迁移、侵袭和球体形成具有抑制作用。Suzuki等[20]从沉香中分离得到11个2-(2-苯乙基)色酮类化合物并测定了其抗肿瘤活性，发现7,4′-二甲氧基-6-羟基-2-(2-苯乙基)色酮对5种人肿瘤细胞系(人肺泡Ⅱ型上皮细胞A549、人口腔表皮样癌细胞KB、人口腔上皮癌细胞KB-VIN、人乳腺癌细胞MDA-MB-231和人乳腺癌细胞MCF-7)的生长均有抑制活性，其IC50为25～38 μmol/L；而6-羟基-2-(2-苯乙基)色酮对P-糖蛋白过表达多重耐药性肿瘤细胞系KB-VIN的生长具有选择性抑制活性，其IC50为19.2 μmol/L。Hashim等[21]也发现，沉香精油对人乳腺癌细胞MCF-7具有细胞毒活性。Liao等[22]从沉香中分离得到的6,7-二羟基-4′-甲氧基-2-(苯乙基)色酮和7-羟基-6,4′-二甲氧基-2-(苯乙基)色酮对人胃癌细胞系(SGC-7901)有较弱的细胞毒性。此外，研究还发现，沉香中的2-(2-苯乙基)色酮二聚体类化合物crassin C和crassin D对人骨髓性白血病细胞系(K562)也有较弱的细胞毒性[23]。

1.5 抑菌

Dahham等[17]测定了沉香中β-石竹烯的抑菌活性，结果表明β-石竹烯对6种人类致病菌、2种真菌(蜡样芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、根霉菌和瑞氏木霉)的生长均具有抑制活性，其最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)为3～14 μmol/L，且对革兰阳性菌的抑菌活性强于对革兰阴性菌。Wang等[24]从沉香中分离得到了5个倍半萜类化合物并测定了其抑菌活性，其中5-去氧长裂蒿醇的抑菌活性最强，其对金黄色葡萄球菌和烟草青枯菌的MIC分别为12.35和16.90 mmol/L。另外，李薇等[25-28]从国产人工打洞沉香中分离得到了20个倍半萜类化合物、16个2-(2-苯乙基)色酮类化合物和8个其他类化合物并测定了其抑菌活性，结果表明，10个化合物对金黄色葡萄球菌和烟草青枯病菌的生长有抑制作用，3个化合物仅对金黄色葡萄球菌的生长有抑制作用，2个化合物仅对烟草青枯病菌的生长有抑制作用。

1.6 乙酰胆碱酯酶抑制作用

阿尔茨海默病是一种中枢神经系统的退行性疾病，乙酰胆碱酯酶抑制剂是阿尔茨海默病治疗药物的研究热点。沉香在广东、广西地区民间用来治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病。有学者[23-24，26-34]从沉香中分离得到了60个倍半萜类化合物和47个2-(2-苯乙基)色酮类化合物，并测定了其抑制乙酰胆碱酯酶的活性，结果表明，30个倍半萜类化合物和21个2-(2-苯乙基)色酮类化合物有不同程度的抑制乙酰胆碱酯酶活性，这为沉香民间用于治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病提供了一定的依据。

1.7 降糖

Liao等[22]研究了沉香中2-(2-苯乙基)色酮类化合物的降糖活性，结果表明，6,7-二甲氧基-2-[2-(4-羟基苯基)乙基]色酮、6,7-二羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]色酮和6-羟基-2-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)乙基]色酮对α-葡萄糖苷酶有显著的抑制作用，其IC50分别为0.15、0.05和0.09 mmol/L(阿卡波糖作为阳性对照，其IC50为0.98 mmol/L)，这为沉香在临床上用于治疗2型糖尿病提供了一定依据。

1.8 抗抑郁

5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂被认为是潜在的抗抑郁药。Yang等[35]从沉香中分离得到11个二萜类化合物并测定了其抗抑郁活性，发现化合物Aquilarabietic acid B对大鼠脑突触中的5-羟色胺再摄取有明显的抑制作用，其IC50为3.2 μmol/L；化合物Aquilarabietic acid A、Aquilarabietic acid H和Aquilarabietic acid I在10 μmol/L的浓度下也有显著的体外抗抑郁活性，对大鼠脑突触中的去甲肾上腺素再摄取的抑制率分别为81.4%、73.8%和70.4%。

2 质量控制研究

2.1 沉香的定量分析

倍半萜类化合物和2-(2-苯乙基)色酮类化合物是沉香的主要化学成分，也是沉香的特征成分和活性成分。顾宇凡等[36]建立了用高效液相色谱(high efficiency liquid chromatography，HPLC)法测定沉香中沉香四醇含量的方法。钟兆健等[37]建立了用HPLC法测定沉香中白木香酸含量的方法，并发现在理化鉴别和浸出物含量合格的情况下，天然沉香中白木香酸与浸出物含量之间呈正比关系。Li等[38]采用高效液相色谱-线性离子阱/静电场轨道阱高分辨质谱方法建立了沉香中8种四氢色酮的定性方法，并通过HPLC-二极管阵列检测器(diode array detector，DAD)法建立了其含量测定方法。根据2-(2-苯乙基)色酮类化合物都具有2-(2-苯乙基)色酮母核结构且其在230 nm波长下具有较强吸收的特点，刘洋洋等[39]建立了用紫外分光光度法测定沉香药材中2-(2-苯乙基)色酮类化合物总含量的方法。吴泽青等[40]也采用紫外分光光度法建立了测定沉香药材中2-(2-苯乙基)色酮化合物总含量的方法，并通过HPLC法建立了测定沉香中5种2-(2-苯乙基)色酮的定量方法。张林杰等[41]通过HPLC法比较了生物诱导法诱导所得沉香不同部位中Aquilarone B、Aquilarone C及(5S,6R,7R,8S)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-5,6,7,8-四羟基-5,6,7,8-四氢色酮(CX16)的质量分数，建立了沉香中2-(2-苯乙基)色酮的含量测定方法。赵艳艳等[42]建立了用气相色谱法测定沉香中苄基丙酮含量的方法。此外，张莉等[43]采用毛细管气相色谱法对沉香中20种有机氯农药的残留量进行了定量检测，以保证沉香的质量和临床用药安全。

2.2 沉香的定性分析

目前，沉香的定性分析主要围绕2-(2-苯乙基)色酮类和挥发油类成分，其中挥发油主要包括倍半萜和芳香族类等成分，分析方法主要有气相色谱-质谱联用(gas chromatography-mass spectrometry，GC-MS)、HPLC-质谱联用(HPLC-MS)、实时直接分析-飞行时间质谱联用(direct analysis in real time/time-of-flight mass spectrometry，DART-TOFMS)和红外光谱(infrared，IR)等技术。GC-MS方法主要分析沉香中的倍半萜类化合物、芳香族化合物和部分高温下可挥发的2-(2-苯乙基)色酮类化合物[44-48]。此外，Hung等[49]采用非靶向顶空固相微萃取与GC/MS联用技术结合多变量分析，根据沉香中的芳香性特征成分对沉香进行了分类。Gao等[50]通过GC-MS和多变量分析，建立了天然和人工沉香的GC-MS指纹图谱，并找到了22个代谢标志物。黄欣佩等[51]采用静态顶空进样-GC-MS联用技术，建立了天然沉香香气成分指纹图谱。张倩等[52]建立了沉香药材的HPLC-DAD特征图谱。这些图谱的建立为沉香真伪的鉴定提供了一种快速有效的方法。

HPLC-MS、DART-TOFMS技术广泛应用于2-(2-苯乙基)色酮类化合物的定性分析。Li等[53]采用超高效液相色谱-电喷雾离子源-四级杆飞行时间质谱联用方法从沉香中共鉴定出141个2-(2-苯乙基)色酮类成分，并通过主成分分析和正交偏最小二乘判别分析方法分析了野生和栽培沉香的代谢差异。Cady等[54]采用DART-TOFMS方法鉴别沉香中的2-(2-苯乙基)色酮类成分，并找到了可以用来鉴别沉香属的17个离子。Edgard等[55]采用DART-TOFMS方法区分野生和栽培品沉香。Yang等[56]采用HPLC-DAD-电喷雾离子源串联质谱方法进行研究，发现随着人工钻孔时间的增加(2～5年)，5,6位含三元氧环型[5,6-epoxy-2-(2-phenylethyl)chromones,FTPECs]和5,6 ∶7,8位含三元氧环型[5,6 ∶7,8-diepoxy-2-(2-phenylethyl)chromones,DEPECs]2种类型色酮的总相对含量呈下降趋势，5,6,7,8-四氢型(THPECs)和简单型(FTPECs)2种类型色酮的相对含量呈上升趋势，这个发现可能有助于区分不同形成时间的沉香样品。

傅立叶变换IR(Fourier transform IR，FT-IR)技术具有样品用量少、简便、快速和灵敏度高等优点，且不破坏样品的物质组分。Qu等[57-58]采用FT-IR和二维相关分析技术建立了真假沉香的简单快速识别方法。Ding等[59]采用超高效液相色谱-四级杆-飞行时间联用和近红外光谱技术建立了沉香的质量控制方法，也为沉香质量鉴别提供了一种快速评价方法。

除了上述分析方法外，Nguyen等[60]通过1H核磁共振代谢组学、GC-MS代谢组学和基于DNA的相关技术，分别对沉香的初级代谢物，次级代谢产物和DNA标记物进行了鉴定，为沉香的质量评价提供了一种多指标和整体性的快速评价方法。Lee等[61]应用DNA条形码技术识别市场上沉香的来源。杨锦玲等[62]通过2个展开系统和3种检视方法，建立了10批国产沉香的薄层色谱指纹图谱。刘洋洋等[63]通过改进供试品溶液制备方法、更换薄层层析板及优化薄层色谱检视方法，对《中华人民共和国药典》(2010年版)中沉香药材薄层鉴别方法进行了改进。

综上所述，沉香是中医常用名贵药材，是沉香曲、沉香化气丸、沉香化滞丸、八味沉香散及沉香养胃丸等160余种中成药与中药复方的主要组方药材，应用十分广泛。但需要注意的是，目前对沉香的活性成分仍然缺乏系统的研究，其药效物质基础尚不明确，其药理活性也缺乏深入研究，这极大地限制了其在临床上的广泛应用。除药用外，沉香还是著名的天然香料。因此，沉香市场需求量大、货源紧缺，导致其价格逐年攀升，市场上常有以劣质沉香或伪沉香冒充正品沉香销售、使用的情况。缺乏有效的质量控制方法是导致近年来沉香价格迅速上涨同时出现大量伪劣产品的主要原因之一。因此，必须加强对沉香药材的质量控制研究。本文总结了近5年来国内外学者对沉香药理作用和质量控制的研究成果，希望能为沉香药材的进一步科学利用和开发提供参考。

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