临床药师参与1例药物性肝损伤临床治疗实践

胡雪莲，叶 飞，罗梦林

（中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院药剂科，重庆 400037）

药物性肝损伤（drug－ induced liver injury，DILI）是指由各类化学药物、传统中药、生物制剂、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1－2]。DILI是常见且严重的药品不良反应[3]。据统计，目前全世界有1 100多种已上市药物具有潜在肝毒性。国内报道最多的致DILI的药物为传统中药（23%），其次为抗感染药物（17.6%）及抗肿瘤药物（15%）[4]。本研究中依据国内外的最新指南，结合相关文献对1例多种因素导致的药物性肝损伤病例进行分析并提出相关建议，供临床参考。

1 临床资料

患者，男，68岁，因“咳嗽、咳痰伴活动性气促20天，双下肢水肿6月余”入院。患者于20 d前无明显诱因出现咳嗽，咳少量白色黏痰，伴活动性气促。患者于4个月前曾在我院肾内科住院诊断“肾病综合征”，予口服泼尼松60 mg，每日1次，20 d后好转出院，出院后予口服泼尼松50 mg，每日1次。1周前诊断为“反流性食道炎”，口服奥美拉唑肠溶胶囊40 mg，每日1次。其余无特殊。

入院体格检查示：体温37.7℃，脉搏96次／分，呼吸 21 次 ／分，血压 97 ／62 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa ）。口唇轻度发绀，舌面见白苔附着，不易拭去，双肺呼吸音粗，可闻及少量湿性罗音，未闻及哮鸣音；双下肢凹陷性水肿；余正常。辅助检查：胸部CT提示左肺及右上肺斑片状模糊影，间质性改变；血常规示白细胞计数（WBC）13.35 ×109／L，中性粒细胞（Neu% ）79.4% ，血红蛋白（Hb）97 g／L，红细胞沉降率（ESR）115 mm ／h；肾功能检查示，尿素氮 8.6 mmol／L，肌酐 109.0 μmol／L；肝功能检查示，总蛋白 49.9 g／L，白蛋白 16.4 g／L；余正常。入院诊断：1.双肺炎；2.肾病综合征；3.反流性食管炎。

入院后初始治疗每8 h予哌拉西林他唑巴坦4.5 g，静脉滴注，抗感染治疗，治疗3 d后，患者仍有发热（37.3℃），咳嗽、咳痰无明显好转。痰培养检出烟曲霉，结合患者长期激素使用史，考虑真菌感染可能性大，加用注射用伏立康唑抗真菌治疗0.2 g静脉滴注，12 h1次，首剂加倍。4 d后，患者咳嗽、咳痰好转，体温正常，复查肝功能示，丙氨酸氨基转移酶（ALT）118 U／L、天门冬酸氨基转移酶（AST）205 U ／L、谷胺酰转肽酶（GGT）209 U ／L、碱性磷酸酶（ALP）567 U ／L、总胆红素（TBil）8.8μmol／L。医师咨询临床药师，患者肝损伤是否由药物引起，是否需要停药，以及应采取何种治疗措施。

2 临床药师分析

2.1 肝损伤原因

药物因素：由于缺乏特异性诊断标志物，目前对DILI的诊断仍为排他性诊断。1）该患者无其他肝病史，有肾病综合征，但入院查肝功能除蛋白低外，转氨酶均正常；虽然严重感染也可造成肝功能异常，但患者经抗感染治疗后，感染症状已明显减轻，此时出现肝功能异常，可排除疾病原因，主要考虑为药物性因素。2）患者使用的主要药物有奥美拉唑、哌拉西林他唑巴坦、伏立康唑，但入院前已使用奥美拉唑1周，入院时肝功能正常，可排除；哌拉西林他唑巴坦使用了3 d，但停药后4 d才发现肝功能异常，可能性较小；患者使用伏立康唑4 d后出现肝损伤，两者之间有合理的时间顺序。3）伏立康唑引起肝损伤已有报道，其肝毒性的发生率为17.79%，而CYP2C19慢代谢性可致伏立康唑在体内代谢缓慢而蓄积，发生率更高[5]。根据以上分析，伏立康唑引起肝损伤的可能性较大。

药物相互作用：DILI的发病机制十分复杂，包括药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性，且往往是多种机制先后或共同作用的结果。药物间相互作用是导致DILI风险增加不容忽视的因素。当药物或其代谢物的暴露量超出肝脏的代谢能力后，造成肝细胞损伤，随后启动免疫应答，继而产生炎性反应和损伤，最终引起细胞凋亡或坏死[6－7]。药物的暴露量在细胞损伤的起始阶段发挥重要作用，故药物剂量和DILI有重要相关性，若日用药量超过毒性阈剂量将增加发生DILI的风险[8]。伏立康唑主要经肝脏 P450酶（包括 CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4等）代谢。该患者使用伏立康唑期间同时还在服用奥美拉唑肠溶胶囊，奥美拉唑为CYP2C19抑制剂，可升高伏立康唑的血药浓度。伏立康唑的药品说明书提示，与奥美拉唑（每日单剂40 mg）同时应用时，伏立康唑的血药峰浓度（Cmax）和估计暴露量（AUCT）分别增高15%和41%。伏立康唑血药浓度升高也导致发生DILI的危险大大增加。

低蛋白血症：该患者为老年男性，有肾病综合征，大量白蛋白从尿中丢失，当肝脏白蛋白合成增加不足以克服丢失和分解时，则出现低白蛋白血症。入院时，患者血浆蛋白显著降低，其中白蛋白极低，仅16.4 g／L。伏立康唑血浆蛋白结合率约为58%，主要与血浆白蛋白结合。患者白蛋白较正常值下降超过50%，可能导致游离药物浓度增加，不良反应风险也增高。而且肾病综合征时大量白蛋白自尿漏出，肝脏过度合成蛋白，负荷过重，在此情况下应用具有潜在肝损伤风险的药物，大大增加肝功能损伤的风险。因此，该患者出现DILI与低蛋白血症也有较大关系。

2.2 是否应停用可能引起肝损伤的药物

虽然及时停用可疑肝损伤药物是DILI最重要的治疗措施，但由于机体对药物肝毒性具有较强的适应性[9]，应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。为避免不必要的停药，可参考美国食品药物管理局（FDA）2013年制订的 DILI的停药原则[10－11]。在出现下列情况之一时应考虑停用导致肝损伤的药物：1）ALT或 AST＞8倍正常上限值；2）ALT或 AST＞5倍正常上限值，持续2周；3）ALT或AST＞3倍正常上限值，且TBil＞2倍正常上限值或国际标准化比值（INR）＞1.5；4）ALT或AST＞3倍正常上限值，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛等症状。

患者使用伏立康唑4 d时查肝功能指标未达到上述标准。伏立康唑为肺曲霉的首选治疗药物，该患者使用伏立康唑抗真菌治疗后4 d，症状体征有所改善，说明伏立康唑治疗有效，此时伏立康唑已达稳态血药浓度，如停药、换药可能会影响疗效。而且该患者产生DILI的原因除伏立康唑本身外，还可能与合用奥美拉唑及患者的低蛋白血症有关，因此，若能消除后两个因素，肝功能可能会有所改善。

2.3 药物性肝损伤的类型及治疗方案

国际医学组织理事会（CIOMS）基于受损靶细胞类型将DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型[12]，患者的肝功能检查结果提示属于胆汁淤积型。

DILI的治疗应根据患者的临床类型选用适当的药物。2015年《药物性肝损伤诊治指南》推荐，对于肝细胞型或混合型，可使用水飞蓟素、双环醇和甘草酸制剂等；胆汁淤积型可选用熊去氧胆酸或腺苷蛋氨酸。不推荐联合应用2种以上保肝抗炎药物。该患者的肝损伤类型为胆汁淤积型，故可选择熊去氧胆酸或腺苷蛋氨酸进行利胆治疗。

3 临床药师的建议及效果

通过以上分析，临床药师建议：1）暂不停用伏立康唑；2）加用熊去氧胆酸进行利胆治疗；3）停用奥美拉唑，改用主要经非酶途径代谢的雷贝拉唑；4）补充人血白蛋白，提高患者白蛋白水平，减轻肝脏负荷。

医师采纳临床药师的建议，经以上方案治疗3 d后，患者咳嗽、咳痰症状明显好转，体温36.8℃，检查示WBC 9.6×109／L，Neu% 为 75.4%，C 反应蛋白（CRP）13.5 mg ／L，ESR 23 mm ／h；复查肝功能示 ALT 78 U ／L，AST 116 U ／L，GGT 121 U ／L，ALP 374 U ／L，白 蛋 白25.6 g／L。患者病情好转，肝功能逐渐恢复，换用伏立康唑片出院口服序贯治疗，定期复查肝功能。

4 小结

DILI是最常见和最严重的药品不良反应，临床药师应加强知识积累，对可引起DILI的常见药物应提高警惕，提醒医师合理用药；对可能引起DILI的药物在用药期间应定期进行肝脏生化学检测；对出现的肝功异常应仔细分析，既不能视而不见，也不能盲目停药。根据患者具体情况，判断肝损伤的严重性，可以参考停药原则以判断是否停药。及时、正确的判断加上合理的治疗，可避免DILI出现严重后果，也可避免因盲目停药而影响患者的治疗。