冠心病PCI术后心脏康复医学模式转变的研究进展

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冠心病(CHD)是全球高死亡率的主要原因之一，已成为许多国家的沉重负担。WHO全球健康报告显示：至2030年我国冠心病患病率将比2000年增加3.7倍[1]。自1977年首例经皮球囊冠状动脉成形术(PTCA)应用于临床，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术成为治疗冠心病的重要手段[2]。溶栓和介入治疗出现后心肌梗死病人的病死率下降50%[3]，而新型药物洗脱支架出现改善介入治疗效果，但术后终点事件(MACE)发生与单纯药物治疗无显著差异。有研究发现尽管PCI术后严格按照指南实施药物干预，但是1年内终点事件的发生率仍高达10%～13%[4]，其中置入裸支架再狭窄率(ISR)达10%～20%，药物涂层支架置入术后再狭窄率也高达5%～6%[5]，急诊PCI术中有高达12%～30%的无复流现象[6]。从新的医学模式角度看，目前介入治疗仍属于姑息治疗，可机械性再通血管，但冠心病是多因素所致疾病，分为可改变危险因素和不可改变危险因素，病人的不良生活习惯及遗传因素对PCI治疗预后有深远影响。顺应 “生物-心理-社会”医学模式，从生物医学及社会心理学实现心脏康复，使冠心病病人更好适应社会。

1 冠心病PCI术后生物学心脏康复研究现状

1.1 阿司匹林联合氯吡格雷 阿司匹林联合氯吡格雷是冠心病病人支架置入后的常规抗血小板治疗方案。目前指南推荐药物洗脱支架置入术后双联抗血小板应该持续6个月～12个月或至少12个月[7]。由于指南委员会相关的临床随机对照和观察性研究较少，循证医学证据不足，12个月后抗血小板用药方案尚存争议。有研究显示[8]他汀类药物使用可有效降低PCI术中不良心血管事件的发生率。Chan等[9]研究发现，PCI术前他汀治疗可降低围术期心肌梗死的发生率及术后6个月的死亡率。然而，这种围手术期心肌损伤和心肌梗死发生率差异对预后是否有影响目前尚无定论。有研究显示[10]，冠心病PCI术后行双抗及他汀类药物常规治疗外，联合大蒜素可降低PCI术后主要心血管不良事件(MACE)发生率。由于大蒜素来源于植物，化学结构明确，疗效确切，价格低廉，毒副作用小，备受心血管疾病防治研究者的青睐。

1.2 大蒜素 大蒜素(二烯丙基硫代亚磺酸酯)是大蒜的主要成分，具有抗炎、抗氧化应激和抗高血压活性的作用。Budoff等[11]进行的一项小型临床研究发现同服大蒜素联合他汀类药物和阿司匹林组，1年后冠状动脉钙化积分显著低于对照组。Larijani等[12-13]进行双盲随机对照临床试验，以65名消防员作为研究对象，连续服用大蒜素片1年后，发现大蒜素通过改善血管弹性及血管内皮功能，达到减慢冠状动脉钙化进展的效果。

1.2.1 调节内源性抗氧化系统 大蒜素通过调节内源性抗氧化系统保护内皮细胞免受细菌脂多糖(LPS)诱导的细胞毒作用。有研究表明，LPS通过降低超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽巯基转移酶(GST)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)活性诱导内皮细胞凋亡[14]。LPS可诱导内皮细胞产生肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-8(IL-8)，是介导炎症反应的重要趋化因子，不可逆地损伤血管内皮细胞。大蒜素通过抑制LPS诱导的TNF-α和IL-8产生，减少细胞内氧化应激(ROS)反应，减少脂质过氧化，降低内源性抗氧化酶活性，且通过直接增加谷胱甘肽(GSH)表达减轻氧化应激[15]。

1.2.2 调节线粒体功能 大蒜素通过调节线粒体功能保护内皮细胞免受LPS诱导的细胞毒作用。线粒体是ROS供能的主要来源，这些细胞器极易受到氧化应激影响，进而触发线粒体DNA(mtDNA)的突变并改变内皮细胞的膜通透性[16]。当应激超过耐受水平时，线粒体通过诱导几种线粒体级联反应，包括基质金属蛋白(MMP)，半胱天冬酶家族蛋白和B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)家族蛋白，促进细胞凋亡[17]。大蒜素通过抑制动力相关蛋白(Drp-1)和人类线粒体分裂蛋白-1(Fis-1)增加、视神经萎缩相关蛋白(Opa-1)和融合蛋白-1(Mfn-1)降低，减弱LPS对mtDNA和蛋白质的抑制作用，从而减少内皮细胞损伤。

1.2.3 核转录因子E2相关因子2(Nrf2)抑制氧化应激和炎症反应[18]LPS抑制Nrf2的表达和活化，有研究表明大蒜素通过激活Nrf2途径发挥细胞保护作用。新近研究确定Nrf2和核转录因子-κB(NF-κB)途径之间有关联[19]。Nrf2激活抑制LPS诱导的NF-κB信号，需要进一步研究阐明潜在的分子机制。

1.3 “治未病” 中医“治未病”思想是生物学心脏康复的重要组成部分，大量研究表明，PCI术后中药治疗，如单味药、中成药及中药汤剂，可改善病人长期预后[4]，但具体机制及靶点定位仍需进一步深究。

2 冠心病PCI术后心理社会学心脏康复研究现状

2.1 抑郁症 有研究发现抑郁症是冠心病的独立危险因素，如吸烟、高血压、高脂血症等，可使冠心病的发病风险增加1倍[20]。二者的潜在联系机制涉及交感神经系统，血小板过度活跃，炎症和下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)失调等。有研究发现血浆超敏C反应蛋白(hs-CRP)升高是与脑血管疾病(CVD)发生率和全因死亡率相关的低度炎症状态标志，而抑郁症与血浆hs-CRP升高之间呈正相关[21]。抑郁症通过激活HPA轴分泌大量皮质醇激素，增加代谢综合征风险，包括葡萄糖耐受不良，高脂血症[22]。代谢综合征不仅可增加心血管疾病的和糖尿病的发病风险，且可进一步激活交感活性。有研究表明，冠心病和抑郁症关联的病理生理学途径包括增加血小板活性、内皮功能紊乱[23]。抑郁症通过激活血小板活性增加血栓形成和动脉阻塞的相对风险。抑郁可提高5-羟色胺水平，促进凝血。患有抑郁症的冠心病病人β-血小板球蛋白水平升高是血小板进一步激活的证据，导致血栓形成[23]。未来临床试验可能通过诊断重度抑郁后联合使用心血管保护药物和抗抑郁药物，从而降低冠心病合并重度抑郁的发病率、死亡率和医疗成本。

2.2 D型性格 D型性格是指经历负面情绪(NA)和社会抑制(SI)的协同趋势[24]。越来越多证据表明，D型性格是CHD病人发病率、死亡率和生活质量下降的危险因素[25]。较少研究认为应对不良事件是D型性格致病的一种潜在的行为机制，在医疗背景下应对不良事件是指管理疾病的认知和行为方式[26]。D型与非D型性格CHD病人在冠状动脉狭窄程度无差异情况下，D型性格倾向以消极的情绪被动接受，以此感知CHD严重程度更高。一些研究表明D型机制，包括生理标记物如心血管反应，皮质醇失调，促炎细胞因子和不健康的生活行为方式等机制[27]。而进一步心理社会机制研究相对比较少。与一般人群相比，CHD病人的自责、回避和社会隔离更突出。已有心理应对调节效果研究表明，积极应对可减少疾病的临床进展[28]。D型病人应对方面缺乏系统的知识，面对疾病威胁，他们可能会采取适应不良的应对措施，应对方式体现D型性格对身体健康感知和心理健康的整体影响[27]。D型性格CHD病人培养应对能力，加强自我管理和心理干预可改善冠心病PCI术后病人的远期预后[26]，首先应对疾病视为挑战而不是生命威胁，并树立战胜疾病的乐观信念；其次病人可调动支持性资源(如医生，家人、朋友)规避负面情绪，获得信息帮助，此外，由经验丰富的临床心理医生提供具有共同SI倾向的D型病人分享经验和感知安全环境平台；再次加强D型CHD病人在医疗环境下的解决和应对问题的能力，病人可向医生询问有关CHD的医学知识，如减少疼痛，增加依从性以及积极参与治疗决策方法。这种应对疾病的管理方式，使D型病人提高自我应对冠心病PCI术后心脏康复的效能和技能，增强病人的幸福感知度，达到更好适应社会的目的。

3 冠心病PCI术后康复训练

美国心脏协会研究表明，CHD病人通过康复训练可改善PCI术后病人心脏终点事件的发生率，缩短住院时间及减少重复住院率，使病人重回家庭及社会，达到更好地适应状态[27]。有研究证实，科学合理的康复训练可使心脏终点事件的发生下降28%，参加康复训练病人3年后死亡率仅5%，而未参加者死亡率高达36%[29]。

冠状动脉是弹性储器，可通过康复训练增加储备量，提高其心肌供血能力，减少冠脉狭窄及痉挛发生，降低冠心病心绞痛及心肌梗死发生率。既往研究表明，康复训练不仅可促进侧支循环的建立，还可改善血管内皮功能，稳定斑块，延缓冠心病动脉粥样硬化进展，减少斑块脱落所致急性心肌梗死。同时康复训练可减少相关药物的使用，减少PCI术后抑郁发生，改善病人生活质量[30]。有研究证实，PCI术后病人实行康复训练可有效减少冠脉再狭窄及心脏终点事件的发生[31]。既往临床及实验研究将中等运动强度定为训练强度标准，缺乏个体化特点，运动过程中可能诱发部分病人心绞痛症状加重，而部分病人未达到锻炼效果，使病人获益颇少。而另有研究建议采用阈强度制定个体化运动方案，通过达到短暂心肌缺血阈值，促进生成侧支循环[32]，但该研究结果尚未应用到临床，其病人获益程度无法评估，且面临缺血阈强度这一个体化指标的制定，涉及运动频率和运动时间的制定，确保病人运动锻炼的安全性及有效性，并实现制定的可行性，使病人最大获益。

4 小 结

随着PCI介入治疗的广泛开展及临床应用，PCI术后CHD病人心脏康复治疗越来越得到大家重视。CHD是一种严重危害人类健康的多因素所致的心身疾病，仅仅机械扩张冠脉狭窄处未能根本解决冠心病潜在危险因素，因此术后再狭窄及心脏终点事件发生无法避免。顺应新的“生物-心理-社会”医学模式，转变推行“双心医学”服务新模式[1]，加强个性化的康复训练，改善病人的生活质量及远期预后，减轻家庭和社会的负担，实现心脏与心理的治疗。

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