不同剂量醒脑静对不同严重程度脑溢血患者的疗效及对患者Hcy和血糖水平的影响

李晓红

脑溢血，也称脑出血，指的是非外伤性脑实质内出血，占脑血管病发病的1/3，每年新增的患者数为80人/10万人群，中老年人是脑溢血发生的主要人群。目前缺乏有效的治疗方法，致残率和死亡率较高，急性期的病死率接近40%，存活的患者存在不同程度的神经功能损害，给自身家庭和社会均带来精神和经济的重大负担[1-2]。醒脑静注射液在祖国传统名“方安宫牛黄丸”经减味制得，由麝香、冰片、桅子和郁金四味中药提取制成，具有醒神止痉、清热凉血、行气活血和解毒止痛的功效，临床上广泛用于脑溢血的治疗，但醒脑静在治疗脑溢血方面的机理较少人研究[3]，本课题旨在探求醒脑静治疗脑溢血的疗效及可能机理，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经本院内伦理委员会同意，收集2012年10月～2014年11月在本院神经科收治的符合第四届脑血管病学术会议有关脑血管病的分类标准中的脑溢血诊断标准且符合脑CT或MRI证实的急性脑溢血患者249例，按入院顺序分为两组：对照组121例，醒脑静治疗组128例，两个组再由同一神经内科医师对所有患者采用美国国立卫生研究院脑卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS）进行神经功能缺损程度评估：轻度：NIHSS≤15分；中度：16分≤NIHSS≤30分；重度：31分≤NIHS≤45分。两组患者均签署知情同意书，一般情况具有可比性，见表1。

1.2 排除标准 入组前未经抗凝、溶栓治疗者；发病时间＞48 h；3个月内有如泌尿系统、呼吸系统感染病史者；合并严重的心、肝和肾功能不全者或免疫缺陷；蛛网膜下腔出血者；颅内肿瘤继发出血者；对本研究所用药物过敏者。

1.3 治疗 对照组给予甘露醇脱水，脑细胞保护剂，维持电解质平衡，同时给予控制血压、血糖和血脂等综合治疗，醒脑静治疗组在对照组基础上给予醒脑静注射液（大理药业股份有限公司，国药准字Z53021638，规格：5 ml/支，批号：20120301），对于轻度、中度和重度脑溢血者分别给予20 ml/d、30 ml/d和50 ml/d，连续给药20 d。

1.4 疗效与指标检测

表1 两组的临床资料比较（x±s）Table 1 Comparison of clinical data of the two groups(x±s)

1.4.1 疗效判断与不良反应 根据中药新药临床研究指导原则的相关规定，痊愈：偏瘫机体的肌力恢复正常，无嗜睡、语言、无感觉、记忆、面谈和吞咽等神经障碍，头颅CT血肿完全吸收，残疾评估为0；显效：无明显嗜睡，偏瘫侧的肢体肌力较治疗前提高3～4级，神经障碍改善明显，头颅CT显示血肿大部分已吸收，病残程度评价1～3级；好转：嗜睡明显改善，神经症状有恢复，偏瘫侧机体肌力提高2级，头颅CT显示血肿有部分吸收；无效：治疗前后神经症状无改善，偏瘫侧机体肌力提高＜2级，残疾程度评价4级。痊愈+显效+好转=总有效。同时记录在治疗过程中出现的不良反应。

1.4.2 血浆同型半胱氨酸（Homocysteinemina,Hcy）与空腹血糖（Fasting plasma glucose,FBG）收集所有受试者治疗前清晨空腹静脉血6 ml，离心，采用雅培Axsym免疫分析仪采用免疫荧光偏振法检测血浆Hcy水平，血糖水平采用DxC800全自动生化仪检测。

1.5 统计学方法 将所有数据输入SPSS 15.0软件包中，计量治疗采用“x±s”表示，组间采用方差分析，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组不同严重程度的脑溢血患者的不良反应和疗效两组治疗过程中无明显的不良反应。与对照组比，醒脑静治疗组的轻、中和重度总有效例较多（P＜0.05），其中轻和中度的痊愈例数较多（P＜0.05），见表2。

表2 两组不同严重程度的脑溢血患者的疗效Table 2 Efficacy of two groups of patients with different severity of cerebral hemorrhage

2.2 两组不同严重程度的脑溢血治疗前后的Hcy和血糖的比较 两组不同严重程度的脑溢血治疗前的Hcy和血糖水平比较差异无统计学意义，治疗后，Hcy和血糖均有不同程度的降低（P＜0.05），与对照组比，醒脑静治疗组的轻度、中度和重度的Hcy和血糖水平均显著降低（P＜0.05），见表3。

表3 两组不同严重程度的脑溢血治疗前后的Hcy和血糖的比较（x±s）Table 3 Comparison of Hcy and blood glucose before and after treatment of the two groups of severe cerebral hemorrhage(x±s)

3 讨论

3.1 醒脑静注射液与脑溢血 醒脑静注射液在祖国传统名“方安宫牛黄丸”经减味制得，全方由4味药组成：麝香、冰片、栀子（山栀）和郁金。方中麝香气味芬芳，可走窜醒脑，可开窍通闭，《本草》有记麝香通诸窍，开经络，透肌骨，治中风；冰片辛苦微寒，通诸窍而散郁火，与麝香配伍醒脑开窍；栀子泻三焦之火，清热凉血，解内痰瘀热毒；郁金辛苦性寒，化痰开窍，活血止痛，行气解郁，凉血清心，以上4药相配具有芳香开窍、醒神止痛、化痰行气、活血凉血和清热解毒的功效[2]。本课题结果显示，醒脑静注射液在急性脑溢血的治疗中显示了显著的效果和安全性，再一次应证了醒脑静具有“化痰开窍，活血止痛，治中风”的功效，与文献结果一致[4-6]，从处方整体讲，醒脑静注射液治疗脑溢血，存在以下几方面的原因[7-9]：①醒脑静注射液可抑制脑出血的血脑屏障，改善缺氧的脑细胞的代谢，减轻脑水肿，降低颅内压，缩短昏迷时间；②抑制肿瘤坏死因子（TNF-α），白介素-6（IL-6）等炎性因子，抑制了中枢系统的炎性反应，保护大脑功能；③清除氧自由基，降低血浆的纤维蛋白原，增加了降解产物，增加红细胞的变形性，降低血液黏度，改善微循环，使回流脑部的血量增加；④降低脑啡肽水平，调节血液的ET-1与NO的平衡，保护神经；⑤麝香可降低血管内皮功能损伤，抑制血管内皮粥样硬化斑块的形成，改善内皮功能。

3.2 醒脑静注射液降低脑溢血的Hcy和血糖的可能机理Hcy是体内细胞甲硫氨酸去甲基得到的含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢过程的中间产物，在血浆中存在还原型和氧化型2种形式，在正常生理状况下，可通过3种途径代谢，因此血浆的Hcy水平较低，上世纪60年代末，人们发现血中Hcy高水平可导致动脉硬化和心脑血管事件的风险呈正相关，因为Hcy具有自动氧化成活性氧，造成细胞损害，Hcy每升高4.7 μmol/L，脑血管事件发生率可增加40%，与男性比，女性Hcy升高的危险度更高，同理Hcy也可作为判断预后的重要指标[10-11]。脑溢血后患者出现高血糖，即便是非糖尿病患者，血糖升高与脑溢血引发机体应激系统激活有关，血糖水平越高则反映患者的预后不佳，与脑内不同区域出血可使干扰脑干糖调节中枢功能，调节功能紊乱，造成机体糖代谢紊乱或脑溢血可降低血清胰岛素水平或降低末梢器官组织对胰岛素的敏感度，造成胰岛素抵抗，增高血糖有关[12]。本课题结果显示醒脑静注射液可显著降低脑溢血患者的Hcy和血糖，提示醒脑静注射液可抑制脑溢血病情加重的风险，与文献结果相似[13-14]，笔者认为醒脑静注射液可降低Hcy和血糖，提高脑细胞的耐缺氧能力[15]的机理有以下几方面的原因：①麝香中的麝香酮可改善糖脂代谢，保护胰岛素B细胞功能，改善胰岛素抵抗[16]；②麝香酮可提高抗氧化SOD和GSH-Px水平，显著降低MDA,SOD和GSH-Px均为体内中重要的自由基-超氧自由基的天然清除剂，可促进Hcy代谢，降低氧自由基损伤[17]，另外麝香还可通过抑制血管平滑肌细胞的增值和迁徙，调节血管舒缩功能达到降低Hcy的目的；③栀子中的栀子苷、京尼平苷和西红花苷均具有降血糖作用，与提高糖耐量，降低血清胰岛素，提高胰岛素敏感指数和保护胰岛β细胞或促进受损β细胞的修复促进胰岛素分泌有关[18-19]；④栀子提取物可直接降低糖尿病大鼠同型半胱氨酸水平[20]。

3.3 醒脑静注射液的剂量选择与不同严重程度的脑溢血的治疗 本课题显示，随着脑溢血严重程度增加，醒脑静注射液体的给药剂量增加，首先醒脑静剂量增加显示出其确切的安全性，给药期间患者并未出现明显的不良反应而退出治疗；其次，醒脑静注射液给药剂量并非固定，早期有研究显示，醒脑静对于急性乙醇中毒患者给予20～40 ml，剂量主要依据患者的昏迷程度给予[21]，本课题也根据脑溢血的严重程度给予梯度的醒脑静，结果显示从轻度到重度，给药20 d后的总有效率从87.4%～100%，远高于对照组的57.7%～89.2%，也证明了梯度给药的效果，理论上给药剂量增加，疗效则增强，但对于醒脑静存在给药剂量的折点，研究显示，小剂量麝香对神经系统为兴奋作用，但大剂量麝香对神经系统为抑制作用，因此对于重度脑溢血并非剂量越高越好，但本课题中50 ml连续给予20 d并未产生神经抑制作用，说明醒脑静注射液中的麝香含量较低。

综上所述，醒脑静注射液可安全有效地用于脑溢血治疗，根据脑溢血的严重程度给予不同剂量，可能与降低血液中的Hcy和血糖有关。

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