亚精胺在神经系统的调节和保护功能*

邓琪，谢斌，谢明

（1.南华大学附属第一医院 神经内科，湖南 衡阳 421001；2.中南大学湘雅医院 老年医学呼吸内科，湖南 长沙 410008）

亚精胺作为多胺的一种，是一类广泛存在于动物机体内的低分子脂肪族含氮化合物，具有多胺的生理学作用[1]。亚精胺参与生物体内许多的生物学过程，如调控细胞增殖、细胞衰老、器官发育、免疫以及癌症等生理和病理过程[2-4]。近年的研究表明，对于神经系统中突触可塑性、氧化应激及自噬等过程，亚精胺具有重要的调控作用[5-7]。本文就亚精胺的神经调节和神经保护作用做一综述，旨在为研究亚精胺的神经调节和神经保护机制提供参考。

1 亚精胺与突触可塑性

神经元的突触可塑性是神经系统为适应外界环境变化突触发生结构和功能改变的能力，可分为结构可塑性和功能可塑性[8-9]。长时程增强（longtime potential, LTP）是突触可塑性主要表现形式的一种。大量研究证实神经元的突触可塑性与学习记忆密切相关，并且多数研究者认为形成学习记忆的细胞基础是LTP[10]。因此调节突触可塑性尤其是增加LTP是改善学习记忆的重要途径。突触上存在大量N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体，这种受体在中枢神经系统中参与突触可塑性的调节，尤其是对LTP的调节[11]。有报道指出NMDA受体激活能够促进钙离子内流，产生LTP，从而达到改善学习记忆的目 的[12-13]。

有研究证实大脑中亚精胺水平的降低损害了鼠在水迷宫实验中特定的空间学习及相关性记忆能力[14]。而经全身给药、杏仁体注射亚精胺后显著改善了老鼠在抑制性回避行为、恐惧情景记忆以及社交识别任务中的表现，并且易化和重新巩固恐惧记忆[15-18]。Varun等发现随年龄增加而引起突触前活动区（AZ区）扩大导致的记忆损伤，果蝇喂食亚精胺（30dSpd）后，其AZ区的核心支架蛋 白 如 Bruchpilot（BRP） 和 RIM-binding protein（RBP）等表达不再增加，AZ区不再因年龄增加而扩大，从而抑制年龄相关的记忆损伤[19-20]。这说明亚精胺具有改善学习记忆的能力且这种能力，可能是通过调节突触可塑性来实现的。而亚精胺已被证实是一种NMDA受体激动剂，可以通过激活NMDA受体调节突触可塑性[6,21-22]。Cristiane等发现在恐惧记忆损伤的老鼠中，给予外源性补充亚精胺能够恢复由蚶碱（一种NMDA受体阻断剂）引起的恐惧记忆时间的减退[7]。上述研究表明亚精胺通过激活NMDA受体调节神经突触可塑性从而改善老鼠学习记忆。以上研究均揭示亚精胺具有通过调节突触可塑性改善学习记忆的能力，但其具体调控机制仍需进一步探究。

2 亚精胺与氧化应激

机体中存在氧化系统和抗氧化系统，正常情况下二者处于动态平衡状态。当机体遭受各种有害刺激时，体内产生过量高分子活性物质如氧自由基、脂质过氧化物，氧化能力超过抗氧化能力，打破了氧化与抗氧化之间的平衡，导致氧化应激发生，进而引起细胞及组织的损伤[23]。机体的脑组织在受到损伤后可出现强烈的氧化应激反应，大量氧自由基聚集，神经元遭到损伤[24]。

亚精胺被认为是体内的自由基清除剂和抗氧化剂[25-27]。目前关于亚精胺抗氧化应激的研究主要集中于泌尿系统和内分泌系统，神经系统领域的报道相对较少[26,28]。有研究者以老鼠体内产生的硫代巴比妥酸反应物作为衡量自由基和脂质过氧化物的指标，观察到亚精胺能有效抑制Wistar大鼠的脑中硫代巴比妥酸反应物的产生，从而减轻氧化应激损伤，起到保护神经系统的作用[29]。最近Monu等在氯胺酮诱导的具有精神症状大鼠中发现，亚精胺能够显著地减少老鼠大脑中氧化剂丙二醛（malondialdehyde, MDA）含量和增加抗氧化剂还原型谷胱甘肽（reduced glutathione, GSH）的表达水平，从而缓解老鼠的神经精神症状[6]。此发现进一步证明了亚精胺在神经系统具有良好的拮抗氧化应激的能力，但亚精胺在神经系统的抗氧化应激作用的机制有待进一步阐释。

3 亚精胺与自噬

自噬是细胞的一种自我保护机制，这个过程最主要的作用是降解细胞内存在缺陷的细胞器和错误折叠的蛋白[30-33]。在神经元细胞中，自噬在维持细胞内环境稳定起到极其重要的作用[34]。据报道，基础水平的自噬对于神经细胞具有保护作用[35]。近期Stephan Sigrist等研究发现，以年老的果蝇为实验对象，经过高含量亚精胺喂养的实验组年老果蝇较未喂养亚精胺的对照组年老果蝇能更好地记住预示着轻微电击的特定线索，且这种记忆力同那些较年轻的果蝇一样好[36]。在研究过程中进一步发现亚精胺是通过增加自噬相关蛋白和基因表达，促进自噬，维持细胞功能稳定，进而改善果蝇学习记忆能力[36]。这表明亚精胺是一种自噬的诱导剂。有报道指出帕金森病患者脑脊液中的亚精胺含量较正常人明显减少[37]。而亚精胺可以通过诱导细胞自噬，改变血液中的脂质成分，缓解帕金森病样变性[36,38-39]。最新研究发现亚精胺预处理PC12细胞和皮质神经元可有效减轻由星形孢菌素（staurosporine, STS）诱导的细胞损伤，增加细胞中Beclin 1蛋白（自噬标志蛋白）的表达[5]。而敲低Beclin 1的表达能有效抑制自噬体和自噬溶酶体在神经细胞内的积累，可以明显抑制亚精胺拮抗STS诱导的神经毒性作用。上述研究表明，亚精胺可以通过诱导自噬发挥其神经保护作用，但其机制仍需进一步研究。

4 小结

亚精胺不仅参与细胞增殖、细胞衰老、器官发育、免疫以及癌症等病理生理过程，在神经系统中还具有调节突触可塑性、抗氧化应激及促进自噬等功能。亚精胺通过以上功能起到改善学习记忆、保护神经细胞的作用。然而，关于亚精胺改善学习记忆的机制尚未完全明确，且保护神经细胞机制也亟待进一步研究。亚精胺对于维持神经系统的正常运转具有重要作用，深入阐明其神经调节和神经保护机制具有重要意义，同时将为神经系统疾病防治提供新的切入点。

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