微小RNA-92与恶性肿瘤关系的研究进展

郭凤军，邹颖刚，李 丹，田静岩

(1.吉林大学第二医院，吉林 长春130041；2.吉林大学第一医院二部，吉林 长春130031)

微小RNA( miRNAs)是一类内源性的高度保守的非编码蛋白质的单链小分子RNA。它们通过与靶基因结合，在转录后水平导致靶mRNA的翻译抑制或降解，调节靶基因的表达[1]。微小RNA-92 (miR-92)是近年来发现的一种新型miRNA，含有22个核苷酸，定位于人染色体13q31.3[2]，是miR-17-92基因簇的成员，其它6个成员包括miR-17、miR-18a、miR-19a、miR-20a 和 miR-19b-1[3]。MiR-92通过作用于调节细胞增殖、凋亡及细胞信号传导的基因，参与哺乳动物的组织器官发育、细胞分化和凋亡等生命活动及癌症的发生发展过程[4]。本文对miR-92与恶性肿瘤的关系做一综述，旨在更深入的研究miR-92在恶性肿瘤中的表达及作用机制，以期为临床所用。

1 miR-92表达模式

许多miRNAs的表达具有时序性和组织特异性，尤其是那些涉及调节机体生长发育的miRNAs。研究表明，老鼠的干细胞中有miR-92的表达。这些全能细胞代表着哺乳动物发展的早期阶段。miR-92亦被发现在完全分化4天的细胞以及成人的组织细胞内表达。如果一个miRNA在生命的各个阶段都表达，这样的miRNA对于调节细胞生理机能的各个方面都起到重要作用。研究表明，miR-92在细胞的信号传导，细胞周期、增殖及凋亡等各方面都有调节作用。

2 miR-92作用的靶基因

有人用miRNAs分析软件发现有300多个miR-92的结合位点，其中最显著的两个基因是ERβ1和MUC16[5]。在上皮细胞中，miR-92直接作用于整合素-α5和E-粘蛋白[6]。有研究认为miR-92通过靶向作用促凋亡基因Bim，抑制结肠癌细胞的凋亡[7]。另有研究表明，在神经母细胞瘤中，miR-92直接靶向作用Dickkopf-3(DKK3)而发挥作用[8]。有学者[9]研究发现miR-92通过靶基因GSK3β作用Wnt/c-myc/MMP7信号传导通路，进而促进膀胱癌的发生。miR-92在胃癌组织中过度表达，通过作用于靶基因FXR促进胃癌细胞的增殖和侵袭[10]。

3 miR-92与恶性肿瘤的关系

研究表明miR-92在包括肝癌、膀胱癌、肺癌在内的许多其他癌症中都异常表达，其可能通过调节细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移等多种机制参与癌症的发生发展，并影响癌症患者的预后。

3.1miR-92与肝癌

Shigoka等人[2]通过原位杂交的方法发现，miR-92a在肝癌组织中呈过表达，但其表达程度与患者的性别、年龄、病毒感染类型、临床阶段、肿瘤分化阶段无关，在肝癌细胞中转染抗miR-92a的互补miRNA，肝癌细胞的增殖能力显著降低。过表达miR-92a，肝癌细胞的增殖能力增强。然而在肝癌患者血浆中miR-92a的含量较正常人显著下降，且手术后血浆中的miR-92a水平有明显增高，尽管研究者们不能解释血浆中miR-92水平降低的原因，但认为，miR-92a在肝癌的发展中起了重要的作用。

Romilola等人[11]发现在大部分肝癌病人组织中miR-92、miR-145、miR-122、miR-195、miR-199a、miR-199a-b表达下调，miR-222表达上调。miR-92的表达与端粒酶的活性、8-OHdG的水平及Bad/Bax的比值呈正相关。推测miR-92通过调节细胞凋亡和增殖而调节氧化应激引起的肝细胞DNA损伤。

3.2miR-92与结直肠癌

Ng[12]和Wu[13]等的相关研究表明，miR-92a在结肠癌患者的外周循环及粪便中的含量较对照组明显增高，提示miR-92a对直肠癌的诊断具有较高的敏感性，能够发现早期的结直肠癌病变，有望成为一个早期诊断和筛查结直肠癌的指标。MiR-92a与结肠癌患者的预后及存活率密切相关，miR-92a通过PTEN调节的PI3K/AKT信号通路调节结肠癌的转移[14]。

3.3miR-92与多发性骨髓瘤

MiR-17-92基因簇定位于13染色体的长臂，半数的多发性骨髓瘤的患者存在13号染色体基因的缺失，但miR-17-92基因的表达水平与13号染色体基因的缺失无关。在多发性骨髓瘤中，miR-92、miR-15a、miR-16-1、miR-17、miR-20a的高表达与患者的无疾病进展的生存期短、预后差密切相关[15]。

Chen等[16]的研究表明，沉默致癌基因Myc，能够抑制多发性骨髓瘤细胞的生长，诱导细胞凋亡，并下调miR-17-92基因的表达。推测Myc抑制细胞凋亡的机制是Myc首先激活miR-17-92，然后miR-17-92靶向下调促凋亡蛋白Bim的表达，进而抑制细胞凋亡。该研究还表明高表达miR-92、miR-17、miR-20的病人较低表达miR-92、miR-17、miR-20的病人无疾病进展的生存期短。推测miR-17-92基因对多发性骨髓瘤的发生及预后有着重要的作用。

3.4miR-92与膀胱癌

研究发现血液中miR-92及miR-33等的表达与膀胱癌患者的临床分期呈负相关，推测血浆中某些miRNAs表达可作为筛查膀胱癌的无创性手段[17]。与正常膀胱组织相比，miR-92在膀胱癌组织中表达明显上调，miR-92通过促进cyclin D1,c-myc及 MMP7的表达促进膀胱癌细胞的增殖和侵袭，并且发现miR-92a通过下调E-钙粘连蛋白，上调波形蛋白促进上皮-间质转化[9]。

3.5miR-92与乳腺癌

有研究表明[5]，原发性乳腺癌中miR-92与ERβ1的表达成负相关，抑制miR-92，ERβ1的表达增加，过表达miR-92，ERβ1的表达下降，miR-92通过直接作用于ERβ1的3’UTR，下调ERβ1的表达。推测，miR-92通过抑制ERβ1的表达，促进乳腺癌的发生。

乳腺癌患者血清及组织中miR-92水平较正常对照组人群降低，miR-21水平升高，并且与肿瘤的大小及淋巴结转移相关。循环miR-92a和miR-21水平可以作为一个新型乳腺癌筛查标志物[18]。

侵袭性乳腺癌患者癌组织中miR-92表达显著下调,miR-92a表达水平与肿瘤患者的临床分级、复发、生存率及肿瘤相关巨噬细胞浸润能力成负相关，是独立的预后决定因子，下调miR-92可促进肿瘤的转移[19]。

3.6miR-92与卵巢癌

Resnick等[20]研究发现卵巢癌患者血液中miR-21、miR-92、miR-93、miR-126呈高表达，miR-155、miR-127呈低表达。有3例卵巢癌病人CA125表达正常，而miR-21、miR-92、miR-93水平升高，表明miRNA是传统筛查卵巢癌方法的有利补充。本课题组的前期研究也表明[21]，与健康对照组相比，上皮性卵巢癌患者血清中miR-92的表达水平升高，且miR-92的表达水平与上皮性卵巢癌患者的临床分期及淋巴结转移呈正相关，所以检测血液中的miRNAs是一种很有前景的诊断肿瘤、评价治疗效果及预后的方法。

3.7miR-92与宫颈癌

MiR-92a在宫颈癌细胞和组织中明显上调，miR-92a通过调控细胞周期G1期向S期的转换促进宫颈癌细胞的增殖，并通过FBXW7基因调控癌细胞的增殖和侵袭能力。MiR-92a在宫颈癌中发挥致癌基因的作用[22]。

3.8miR-92与白血病

与正常人相比，急性白血病患者组织细胞中miR-92的表达明显升高，而他们血浆中的miR-92水平却明显下降。特别是miR-92 与miR-618的比值可以有效区分白血病病人和正常人。miR-92 与miR-618的比值可以作为一个非常有潜力的筛查白血病的生物标志[23]。

3.9miR-92与神经母细胞瘤

miR-92在神经母细胞瘤中呈高表达状态，进一步的研究表明只有在Sonic Hedgehog Pathway (SHH)途径被激活时，miR-92才表现为过表达[24]。因此推测miR-92通过激活SHH途径诱导神经母细胞瘤的发生。

4 展望与前景

综上所述，miR-92在一些恶性肿瘤组织和血液中呈高表达的状态，而在某些恶性肿瘤患者的血液中呈低表达状态,miR-92有望成为筛查某些癌症的早期标志，预测癌症患者的预后，成为癌症治疗的新靶点。但是目前对miR-92的研究还处于初级阶段，需要我们更深入的研究miR-92在癌症发生发展中的作用和机制，以期最终为临床诊断及治疗癌症所用。

作者简介：郭凤军,37岁,女,医学博士,主治医师,主要研究方向：卵巢肿瘤的诊断与治疗.