药品生产质量管理规范认证中企业申请资料缺陷分析与对策建议

杜 婧 ，钱生稳

（1.国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心，北京 100061； 2.江苏食品药品监督管理局认证审评中心，江苏 南京 210002）

《药品生产质量管理规范》（GMP）认证是药品监督管理部门依法对药品生产企业药品生产质量管理进行监督检查的一种手段，是对药品生产企业实施GMP情况的检查、评价并决定是否发给认证证书的监督管理过程[1]。GMP认证申请是药品生产企业在严格执行2010年版GMP的基础上，经过内部自检、风险评估、确定符合GMP要求后，向药品GMP认证主管部门提出的申请。GMP认证申请材料，既是企业介绍内部基本概况、变更情况及GMP实施进展的技术材料，也是药品认证检查机构进行技术审查、制订GMP现场检查方案的重要基础材料，更是GMP检查员进行现场检查时了解企业实施GMP的第一手资料。依据国家食品药品监督管理总局（以下简称总局）关于《未通过药品生产质量管理规范（2010年修订）认证企业停止生产和下放无菌药品认证有关事宜的公告》的要求。2016年1月1日起，各省（市、区）食品药品监督管理局（以下简称省局）负责所有药品GMP认证工作[2]。无菌制剂药品生产企业的认证下放到省级认证检查机构。2016年，江苏省食品药品监督管理局认证审评中心对107家药品生产企业的GMP认证申请资料进行了技术审查，对其中62家企业发放了补充资料通知单，发补率为57.94%，与2015年的41.90%相比有增加趋势。本调查中结合GMP技术审评和现场检查工作，针对药企资料撰写中存在的问题进行分析，并提出申请资料撰写建议。

1 存在的问题

1.1 资质材料不完整

企业申报资料中第一部分内容就是提供相应的资质材料，包括企业《药品生产许可证》、GMP证书、关键人员资质及品种等相关证明文件。申请资料技术审评中常见的问题：未提供相应的法规证明文件或文件已失效，如产品的实际生产地址已经变更，未提供《药品注册批件》补充申请批件，《进口药品注册证》已过有效期；未提供企业关键人员及某些关键操作岗位人员的资质情况等；对于认证品种，未做全面详细的描述，如申请认证的部分品种未纳入此次检查范围，未说明原因。

1.2 内容表述不清晰

企业申报资料中应对认证品种所涉及的厂房布局、生产车间、空调净化系统、水系统及其他公用设施和设备进行清晰描述。如果内容表述不清晰，不易于了解企业的实际情况。申请资料技术审评中常见的问题：未明确各空调系统换气次数、回风利用率、回风段设置情况，缺少纯化水、注射用水制水系统分配示意图，无法显示使用点的分布情况；厂区平面图未标明认证品种涉及的车间、化验室、仓储等设施的位置，车间平面布置图未标注房间的洁净级别、相邻房间的压差；未按要求考察共线生产对药品质量的影响及说明相关风险评估情况，未说明不同车间生产设备共用情况。

1.3 参数提供不详细

企业申报资料中应对认证品种的生产情况及相应质量控制保证情况进行详细描述，包括具体的产品介绍、工艺验证、物料管理和仓储情况、涉及仪器与设备的确认及检验方法的验证等，关键的工艺参数、确认结果和验证状态等提供不详细，不能准确描述产品的生产管理与质量管理等情况。申请资料技术审评中常见的问题：未具体说明认证品种的工艺验证时间、批次、批量、验证结果，未详细说明非最终灭菌的小容量注射剂车间培养基模拟灌装试验的时间、瓶数、模拟的最差条件、培养条件、试验结果；未详细说明主要生产设备、主要检验仪器的上次确认时间；未详细说明生产车间回顾分析的品种、批次、项目、数据趋势分析情况、结果、评价与改进措施。

2 建议

2.1 资料整体要求

申请资料应用A4纸制作、标注页码并装订成册，如需附件较多应单独成册，避免因单册页数过多导致资料散落；已取得《药品GMP证书》的药品生产企业应在证书有效期届满前6个月，重新申请GMP认证；有青霉素类、头孢菌素类、激素类、抗肿瘤药等特殊品种应在材料中予以描述；原料药涉及不同精烘包车间，应用括号区分不同车间，如原料药（阿米卡星、西咪替丁）；非最终灭菌工艺需注明。

2.2 企业总体情况

《药品生产许可证》应在效期内，需附正副本复印件，有副本变更的应提供变更记录；《药品注册批件》应在效期内，复印件应能体现变更的历史沿革，如企业名称、生产地址、药品标准和药品再注册；部分品种未纳入此次认证范围的原因；高致敏性、高活性和高毒性物料的操作应有能防止对普通物料和产品的污染和交叉污染的措施；涉及工艺变更的产品应提供药品注册补充申请批件复印件；涉及关键生产设施等条件变化的应提供省局备案复印件。

2.3 质量管理系统

3-6企业关键人员职责均需符合要求；描述产品放行程序的操作流程，负责放行人员包括质量受权人和转授权的质量管理人员资质需符合要求；委托生产批件应在效期内，需附复印件；委托检验应备案，需附备案表复印件；产品质量回顾分析的项目应基本涵盖规范中所规定的内容，如有异常情况或不良趋势数据，应说明相关的调查、预防及纠偏情况；化验室的布局情况，需描述洁净检验区的设置，洁净级别需符合要求。

2.4 厂房设施设备7-11

厂房图纸应清晰，各功能间设置、洁净级别、压差的设置应满足生产品种的要求；如存在多剂型、多品种（包括在研品种）共线情况，应详细列出共用的生产设施设备及避免出现交叉污染的控制措施；如涉及毒性中药材前处理和提取的，应详细列出避免交叉污染和差错的控制措施；A，B级洁净区描述尘埃粒子日常监测点的分布（附平面布置图）、监测频次、取样量；对高毒性、高活性、高致敏性等物料敞口操作区域的空气净化系统进行详细描述，如新风的采集、回风的利用和排风的设置及处理等情况；设施设备的确认与验证情况；与药品生产质量相关的关键计算机管理系统的验证情况；无菌制剂的相关灭菌工艺、灭菌方法及验证结果应符合无菌药品附录的要求。

2.5 生产管理系统12-14

产品工艺流程图，需注明质量控制点及参数；工艺验证应涵盖特殊工艺、关键工艺，验证方法、验证结果应符合要求；注明工艺验证的品名、批号和批量；注明培养基模拟灌装试验的模拟工序、灌装数量、试验结果等；取样过程避免交叉污染和差错的措施；如采用计算机管理系统对物料进行管理的，应简述系统的设计、使用、验证情况。

2.6 其他

组织机构图应注明相关负责人姓名；企业关键人员的资历应符合规范要求；参与无菌更衣确认和培养基模拟灌装的人员应在确认周期内；需冷藏的药品，需详细说明运输条件的确认情况；申请企业应当按照通知要求，在规定时限内完成补充资料，逾期未报的，其认证申请予以终止。

3 材料撰写举例

在明确撰写要点的同时，为提高实际指导作用，希望在实现全面覆盖、整体提升的基础上，以非最终灭菌注射剂车间培养基模拟灌装试验这一关键质量保证因素材料的撰写为实例[15-17]，为申请材料的撰写提供示范。

培养基模拟灌装试验是非最终灭菌GMP管理中一项重要的验证工作，也是非最终灭菌剂型GMP认证申报材料审核的重点内容之一。该试验是对无菌药品的生产操作规范、人员无菌习惯、设备运行状况、无菌动态环境等多个无菌保证要素进行的综合评估，考察上述要素对产品潜在的微生物污染情况。该试验应基于参加试验人员的变动、空调系统维护、生产设备的更换升级、称量调整干预、灌装头的安装或更换、传感器故障停机、传送带速度调整、不同产品灌装速度变化、灌装瓶的大小与暴露时间长短差异、无菌环境与工器具的最长灭菌时间等日常生产可能出现的状况进行模拟，挑战最差条件，制订针对性试验方案并严格执行，才能有效地综合评估该车间无菌工艺的无菌性。企业在撰写该部分GMP认证申报材料时，应详细描述上次认证至今培养基模拟灌装试验的相关情况，如试验时间、模拟灌装工序和最差条件、参加人员列表、灌装批号和批量、培养数量、观察结果和试验结论等。

4 结语

药品GMP认证申请材料是企业给认证检查机构的第一印象，代表了企业贯彻执行GMP的水平。药企在日常生产活动中，必须严格按照2010年版GMP正文及附录的要求来规范企业的运行；在此基础上，要配备专职人员，以药品GMP认证申请资料要点为提纲，以企业的实际情况和产品特性为内容，才能撰写出全面、准确、客观的GMP认证申请材料。

随着药品监管改革工作的全面铺开，GMP检查的形式也发生了较大变化。近年，总局加大了跟踪检查的力度，由以剂型为主线的检查模式变为以品种为主线的检查模式，基于风险，以问题和风险信号为导向，有针对性地开展检查[18]；逐渐强化监督检查，弱化许可审批，加强企业的主体责任。将工作重心由审批发证向检查转移，这就要求企业在扎实做好GMP认证申请资料撰写的同时，关注药品监管改革发展的动态，与时俱进地按要求撰写现场检查主文件和GMP现场检查材料。

[1]国家食品药品监督管理总局.关于印发药品生产质量管理规范认证管理办法的通知（国食药监安〔2011〕365号）[EB/OL].（2011-08-02）[2017-03-02].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/64569.html.

[2]国家食品药品监督管理总局.国家食品药品监督管理总局关于未通过药品生产质量管理规范（2010年修订）认证企业停止生产和下放无菌药品认证有关事宜的公告（2015年第285 号 ）[EB/OL].（2015-12-30）[2017-03-02].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/140080.html.

[3]吴生齐.转型升级下的广东药品GMP认证质量控制问题及对策[J].今日药学，2013，23（9）：619-622.

[4]杨敏茹，张荣玉.新版GMP关于强化药品生产企业质量管理体系的探讨[J].西北药学杂志，2011，26（5）：377-378.

[5]吴生齐，邹 毅，孙京林，等.药品生产企业质量保证系统运行情况调研[J].中国药事，2014，28（9）：194-195.

[6]丁 越，梁 毅.药品生产企业产品质量回顾分析的研究[J].中国制药装备，2011，26（9）：26-28.

[7]孔 敏.对制药用水系统设计的优化与改进[J].医药工程设计，2007，28（5）：26-29.

[8]雷 刚.制药用水储存分配系统合理设计的探讨[J].工程工艺与设备，2011，9（26）：11-13.

[9]胡妍敏.冻干机的清洁与清洁验证探讨[J].制药装备，2016，6（17）：40-43.

[10]王付超.新版GMP下的制药生产车间净化空调设计[J].工程工艺与设备，2013，7（20）：16-20.

[11]王 晋.新版GMP要求下制药厂洁净空调使用与设计分析[J].医药工程设计，2011，32（6）：29-31.

[12]王新全，许文东，唐 娜.冻干制剂生产过程中质量风险分析及控制要点[J].齐鲁药事，2011，30（9）：548-549.

[13]杨 桦，孙莉莉.GMP管理在药品生产中的实施难点及对策分析[J].医药前沿，2015，5（32）：377-378.

[14]周戈耀，陈文佼，田海玉，等.贵州省医药生产企业施行新版《药品生产质量管理规范》的现状研究[J].中国药房，2017，28（7）：865-868.

[15]金三中，石正国，张记清，等.浅析培养基模拟试验的方案设计与无菌生产工艺管理 [J].山东化工，2014，43（3）：194-195.

[16]石景曼，吕环哲，王民如.无菌粉针工艺验证——培养基模拟灌装[J].中国药师，2011，14（6）：902-903.

[17]陈华美，黄 渝，王大平.培养基模拟灌装试验方法探讨[J].山东化工，2015，44（8）：88-90.

[18]国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心.2015年度药品检查报告[M].北京：中国医药科技出版社，2016：9.