米库利兹病1例并文献复习

熊 华，耿 惠

(青海大学附属医院，青海 西宁 810001)

IgG4相关性疾病(IgG4-Related Disease，IgG4-RD)是近年来日益受到关注的一类多器官、系统受累的疾病。米库利兹病(Mikulicz disease，MD)属该疾病谱，是免疫介导的非化脓性炎症，较为罕见(2.8/100万)[1]。

MD临床表现复杂多样，易与自身免疫性疾病混淆，误诊率、漏诊率较高。现对我院收治的1例MD报告如下，并结合相关文献进行复习。

患者，男，57岁，2017年4月以“反复眼干12年，颈部肿物1年加重1月”为主诉入院。患者于12年前无明显诱因出现眼干、流泪、异物感，就诊于外地医院，行眼部B超考虑双眼泪腺炎性假瘤，予手术治疗后症状未见明显缓解。当时还考虑干燥综合征，予强的松口服，虽然症状较前有所好转，但仍有反复。期间因胆源性胰腺炎在我院行胆囊切除术。于1年前受凉后出现咽部疼痛，后在双侧耳后、双侧颌下、双侧颈部逐渐出现蚕豆至鸽蛋大小肿物，自行口服消炎药，效果不佳，后在我院行耳后肿物穿刺，病理检查示少量成片涎腺腺上皮细胞及散在淋巴细胞，考虑为慢性涎腺炎。在当地医院予抗感染治疗，咽部疼痛较前缓解，但肿物仍有增大趋势。影像学检查示双侧颈部、颌下区及双侧腮腺多发肿大淋巴结，双颌下腺及腮腺呈弥漫性病变。诊断为干燥综合征，再次予肾上腺糖皮质激素治疗，颈部肿物仍进行性增大。当时完善上腹CT示腰椎体周围及腹腔内、腹膜后多发大小不等强化结节，考虑为淋巴瘤。

患者为进一步诊治，来我院就诊。入院后完善相关检查。血常规、乙肝病毒、肿瘤标记物、自免肝四项、自身抗体和HIV结果均呈阴性，甲状腺正常。血清球蛋白为70.66 g/L，乳酸脱氢酶为131 U/L；血沉为28 mm/1 h；CRP为阴性；免疫球蛋白IgG为5 540 mg/dL，IgG4为86 g/L；补体C3为0.45 g/L、C4为0.19 g/L。血清免疫固定电泳示多克隆性高丙种球蛋白血症。骨髓涂片未见明显异常。考虑为IgG4相关性疾病，具体未明确。后在我院口腔科行左侧颌下腺切除术，术后病理检查示颌下腺组织内有大量淋巴细胞、浆细胞浸润，腺泡萎缩，导管结构残存，伴不同程度纤维化；颌下淋巴结呈慢性炎症反应。免疫组化显示，CK的腺泡及导管上皮萎缩，无明确的淋巴上皮病变，CD3的T细胞呈阳性，LCA呈阳性，CD20的B细胞呈阳性，CD10为阴性，CD5的T细胞呈阳性，FDC网中的CD21呈阳性，部分细胞的Kappa呈阳性，部分细胞的Lamda呈阳性，Bcl-6为阴性，B细胞区的Bcl-2呈阳性；生发中心的Ki67较高，符合“米库利兹病”的病理特征。

入院后予醋酸泼尼松龙(45mg/d，口服)，其颈部肿物较前逐渐缩小，病情好转，后将醋酸泼尼松龙逐渐减量至20 mg/d，复查免疫球蛋白IgG为30 g/L、IgG4为11 g/L。目前予肾上腺糖皮质激素(维持剂量)，全身浅表淋巴结未再出现肿大。

虽然IgG4相关性疾病这个概念于2010年才被正式提出，但在1995年就发现了自身免疫性胰腺炎与IgG4阳性浆细胞之间的相关性[2]。后研究发现，IgG4水平升高，腺体被大量IgG4阳性浆细胞浸润，导致组织和器官发生慢性炎症，继而出现组织和器官肿胀和硬化，胰腺、泪腺、唾液腺、胆道、肾脏、垂体和腹膜后组织等是该疾病常见的靶器官[3]。受累器官广泛，患者可因不同的症状及体征就诊于不同的科室，增加了就诊的难度，易造成漏诊和误诊。

IgG4-RD疾病谱较广，包括MD和自身免疫性胰腺炎、IgG4相关性垂体炎、IgG4相关性硬化性胆管炎、IgG4相关性桥本甲状腺炎及炎性假瘤等等。而MD是一种良性的淋巴上皮病变，可以累及泪腺、腮腺、颌下腺等腺体。因为外分泌腺被增生的淋巴细胞所浸润，可出现单侧或双侧腺体慢性无痛性肿块。本例患者最早于12年前在外院因“双眼泪腺炎性假瘤”行手术治疗，提示患者泪腺最先受累。当时未引起足够重视，随着疾病的进展，临床症状逐渐明显，后相继出现涎腺、腮腺、颌下腺病变，符合疾病的特点。加之患者因腺体受侵，出现明显的口干、眼干症状，且血清球蛋白水平偏高，曾在外院被诊断为“干燥综合征”。这是因为两种疾病有着很多相似的地方，曾经有学者认为它是干燥综合征的一个亚型。但随着研究的深入，将MD归为IgG4-RD。尽管两者在临床表现及病理学方面相似，但差别也很明显[4]。MD好发于45岁以上的男性或绝经后女性，血清中检测到较高水平的IgG4，没有特异性抗体，其腮腺一般呈持续性肿大，病理检查示IgG4阳性浆细胞浸润。相反SS多见于育龄期女性，血清IgG4水平一般不高，存在特异性抗体，如SSA、SSB。同时腺体非持续性肿大，病理检查未见特异性的IgG4阳性浆细胞。近年来研究发现，两者在超声上有明显的区别，前者肿胀的腺体以网状、结节状为主，后者以点、线状为主[5]。其次本例患者因颈部多发淋巴结肿大，曾考虑为“淋巴瘤”。提示进行鉴别诊断非常重要。国内曾有报道淋巴瘤模拟IgG4-RD的病例[6]，而国外也有模拟IgG4-RD的Castleman病和非霍奇金淋巴瘤等疾病的报道[7]。笔者认为上述疾病的发展过程中都存在免疫机制的介导，这种模拟状态可能是上述疾病的前驱表现，随着疾病的进展，逐渐显现疾病的本质特点。同时本例患者有胆源性胰腺炎病史，因具体病史资料及相关检查不完善，不排除胰腺受累可能。虽然MD较多发生在泪腺、涎腺等外分泌腺，但疾病谱可发生重叠，亦可合并内分泌腺病变(如自身免疫性胰腺炎、垂体炎)。Bhagwat等报道1例MD确诊2年后合并垂体炎导致多脏器功能衰竭[8]。有报告显示，较单一的合并自身免疫性胰腺炎的MD预后差[9]。

本病诊断标准是2011年由日本公布的，是采纳较多的[10]。其中IgG4作为诊断指标之一，但该项指标并不具备很高的特异性。因为结节病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等疾病IgG4水平亦可升高[11]。Ryu[12]等检测了3 300例不同疾病的IgG亚型，结果显示血清IgG4升高者达4.8%，而其中仅18.4%可确定或可能为IgG4-RD。同样，有学者发现部分类风湿关节炎、系统性红斑狼疮患者血清IgG4明显增高[13-14]。所以，将IgG4诊断标准由>1.35 g/L提高至>1.44 g/L，特异率虽然提高至90.7%[15]，但诊断仍需谨慎。组织活检作为诊断方法必不可少，良性的淋巴组织增生、腺体的萎缩是其病理背景。有趣的是，研究发现对于肿胀的下颌下腺和唾液腺，前者的活检阳性率较后者高[16]。作为多系统可受累的疾病，IgG4-RD的确诊需要通过血清学、病理学、影像学等学科综合评判。

IgG4-RD的治疗药物目前仍以肾上腺糖皮质激素为主，推荐剂量为0.5～1.0 mg/kg·d。根据病情，逐渐减量至维持剂量。对病情反复或病情较重的患者可联合使用免疫抑制剂或生物制剂，其中利妥昔单抗作为CD20靶向药物作用明显[17]。

通过我科这一病例，使我们对这种与IgG4相关的少见的新型实体性疾病有了深入的了解及学习。因为患者临床表现复杂多样，曾辗转于多家医院、多个科室，诊断为多个不同的疾病，但我们最终从组织病理中找到重要的线索，理清了思路，明确了诊断，使患者得到正确的治疗。IgG4相关性疾病目前仅见于个案报道[18-19]，故在临床中需要临床医师提高对疾病的认识水平，特别是鉴别诊断水平。而近年来引进的针对肿瘤疾病进行的多学科协作(multi-disciplinary team，MDT)诊治模式是以循证医学理念为引导，以病人为中心，以多学科专家组为依托的诊疗模式，来保障病人得到最规范的诊疗。这种模式同样适用于少见病，可避免或减少漏诊和误诊。