临床药师参与炔雌醇环丙孕酮片致多形红斑型药疹的治疗实践

安 薇，龙 芳

(湖北省中山医院药学部，湖北 武汉 430033)

随着当前医药卫生体制改革的不断深入，医疗机构药学服务工作面临新的任务和挑战。2017年，原国家卫生计生委发布了《关于加强药事管理转变药学服务模式的通知》[1]，要求各级医疗机构推进药学服务从“以药品为中心”转变为“以患者为中心”，从“以保障药品供应为中心”转变为“在保障药品供应的基础上，以重点加强药学专业技术服务、参与临床用药为中心”。湖北省中山医院(以下简称“我院”)临床药学工作已开展近10年，临床药师深入临床各科，参与药物治疗、药品不良反应监测、病案讨论和用药会诊等。现探讨我院临床药师参与处理1例多型红斑型药疹的临床药学实践。

1 病例资料

某38岁女性患者，体质量52 kg，既往无药物过敏史。因“阴道不规则流血”于2017年8月1日就诊于门诊妇科，诊断为“功能性子宫出血”，医嘱给予炔雌醇环丙孕酮片(每片含醋酸环丙孕酮2 mg、炔雌醇0.035 mg)1次1片，口服，1日3次；连续服药2周后，8月14日患者面部出现肿胀发红，双上臂可见不规则片状红色丘疹，伴轻度瘙痒，无发热、心悸及恶心呕吐等其他不适症状，自行口服氯雷他定片10 mg，症状未见好转，面部开始出现水肿、发红；8月15日晨起时面部红肿加重，皮疹范围较前日有明显扩大，四肢和躯干皮肤均出现大量红色斑丘疹并联合成片，伴明显瘙痒，立即于门诊就医，收入皮肤科。专科医师考虑该患者为药物过敏，请临床药师会诊。临床药师仔细询问患者近期饮食及口服用药历史，患者诉近期饮食较前并无特殊。临床药师考虑炔雌醇环丙孕酮片引发过敏的可能性大，嘱患者立即停服该药。体格检查：体温36.3 ℃，脉搏75次/min，呼吸20次/min，血压(收缩压/舒张压)105/92 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。专科检查：面颈部、躯干及四肢可见弥漫性分布的片状水肿型红斑，绿豆至蚕豆大小的红色丘疹、斑丘疹，无明显分泌物及渗出；皮损可见靶型损害，面部肿胀。

2 主要治疗经过与药学监护

2.1 主要治疗经过

患者入院后立即进行了过敏原检测；经验性给予复方甘草酸苷注射液抗过敏治疗；口服H1受体阻断剂依巴斯汀片1次10 mg，1日1次；局部给予炉甘石洗剂外涂；由于患者面部皮肤发红、肿胀明显，加用庆大霉素和0.9%氯化钠注射液湿敷。8月16日，各项实验室检查结果回报：血常规及尿常规检查结果基本正常，肝肾功能检查结果未见明显异常；患者仍诉全身瘙痒，口腔黏膜肿胀疼痛，进食困难，体格检查见皮疹范围较前日进一步扩大。医师与临床药师经过讨论决定在现有治疗方案基础上加用糖皮质激素，避免病情进一步加重，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg/d，静脉滴注；同时给予质子泵抑制剂泮托拉唑40 mg，静脉滴注，1日1次，保护胃黏膜；继续给予抗过敏治疗及局部湿敷等对症处理。入院第3日，患者诉瘙痒较前明显减轻，面部轻度水肿，四肢及躯干部皮肤未见新发皮疹，无其他全身不适症状；复查血常规，中性粒细胞百分比78.70%，C反应蛋白6.01 mg/L，肝肾功能、风湿免疫全套及尿常规等检查结果均在正常范围。继续给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg/d抗炎治疗，同时给予护胃、补钾、局部外用药物及理疗等对症支持治疗，密切关注患者有无糖皮质激素相关不良反应发生。入院第10日，患者全身皮疹已明显消退，颜色变淡，面部水肿基本消退，将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减量至20 mg/d，注意观察患者有无糖皮质激素反跳反应。糖皮质激素减量5 d后，患者全身瘙痒基本缓解，无明显其他不适；专科检查见全身多形性皮损基本消退，呈散在的暗色色素沉着，皮肤较入院时恢复光滑潮润，无脱屑和渗出，无新发皮疹。患者要求出院，出院医嘱为继续口服甲泼尼龙片(4 mg/片)1日5片，连服3 d后复诊；后减量至1日3片，连服5 d后停药。

2.2 药学监护

该患者入院后，临床医师根据其皮疹的发生过程及临床表现，初步判断为多形红斑型药疹，并请临床药师会诊。临床药师通过询问患者用药史、药物及食物过敏史，查阅相关药品说明书及参考文献，综合考虑为炔雌醇环丙孕酮片引发的药疹，且为严重的药品不良反应。根据医院药品不良反应监测工作相关管理规定，医师立即通过内网药品不良反应上报平台提交报告表，临床药师审核后在24 h内上报至国家药品不良反应监测系统。初始经验性抗过敏治疗后，患者皮疹仍在进展，临床药师及时提出了糖皮质激素的使用建议，并与医师共同关注糖皮质激素使用过程中患者皮疹的动态变化，监测血压、血糖和血钾等指标水平，对糖皮质激素的不良反应进行监护。随着患者皮疹的减轻和消退，糖皮质激素逐渐减量直至停药。使用糖皮质激素期间，临床药师建议使用质子泵抑制剂(泮托拉唑40 mg，静脉滴注，1日1次)预防糖皮质激素诱发的消化道出血，医师采纳了建议。同时，临床药师积极与患者及家属进行沟通，告知药品不良反应的相关知识及临床处理原则，取得了患者的理解与积极配合。

3 讨论

3.1 推测致敏药物及机制

多形红斑型药疹常由磺胺类药物、巴比妥类药物及解热镇痛药等引起，临床表现与多形红斑相似，对称分布于四肢伸侧、躯干；皮损为圆形或椭圆形水肿性红斑、丘疹，境界清楚，中心呈紫红色(虹膜现象)，常出现水疱，伴有或不伴有高热；患者常出现口、角膜溃疡，虹膜炎及生殖器黏膜损伤等，有痛痒感；重者可在口腔、鼻孔、眼部、肛门、外生殖器及全身泛发大疱及糜烂，疼痛剧烈，可伴高热、肝肾功能障碍及肺炎等，病情险恶，称为重症多形红斑型药疹[2]。临床药师检索了中国生物医学文献、中国知网、维普中文期刊及万方数据库等数据库近3年的文献，发现卡马西平、拉莫三嗪、去甲万古霉素、利福平、美扑伪麻片及参麦注射液等药物均有导致多形红斑药疹甚至重症多形红斑药疹的相关报道[3-8]。

该患者既往未曾发生过其他药品不良反应；此次入院为使用炔雌醇环丙孕酮片治疗2周后，双上肢开始出现皮疹伴瘙痒，并出现口腔黏膜损伤；入院后立即停用炔雌醇环丙孕酮片，同时积极治疗3 d 后，皮疹逐渐消退，瘙痒症状缓解，口腔黏膜损伤未继续恶化，未出现发热、肝肾损伤等其他不适，未再使用炔雌醇环丙孕酮片；整个起病过程中未使用其他药物。结合患者病情变化，根据我国药品不良反应因果关系评价标准，判定炔雌醇环丙孕酮片与此次不良反应的关联性评价为“很可能”。

炔雌醇环丙孕酮片为醋酸环丙孕酮和炔雌醇的复方制剂，具有较强的抗雄激素活性，常用于多囊卵巢综合征的治疗，其临床常见的不良反应有胃肠道不适、乳房胀痛、头痛、阴道出血及肝功能异常等[9]。国内有1例规律服用炔雌醇环丙孕酮片8 d后出现重症多形红斑型药疹的报道[10]；此外，有炔雌醇环丙孕酮致静脉血栓[11]、肺栓塞[12]及高脂血症合并急性胰腺炎[13]的个案报道。该患者用药2周后出现头面部皮肤及口唇肿胀，提示发生血管神经性水肿，而外源性雌激素可能是导致患者血管神经性水肿或荨麻疹的医源性病因[14]。一些出现慢性血管神经性水肿或荨麻疹的女性，最初被诊断为食物过敏，其中绝大多数服用了含有醋酸环丙孕酮和炔雌醇成分的避孕药。炔雌醇环丙孕酮引起血管神经性水肿的发生机制被认为是由缓激肽介导发生[15]。环丙孕酮为17-羟孕酮类衍生物，具有很强的抗雄激素作用，也有孕激素活性。文献检索结果提示，其不良反应轻微，且多为一过性，常见有乏力、倦怠及情绪抑郁等，但国外有文献报道使用该药后出现皮肤红斑[16]。

3.2 糖皮质激素的使用

多形红斑型药疹常对称性发生于四肢，严重者伴有发烧、关节痛及腹痛等，甚至发生史蒂文斯-约翰逊综合征，导致皮肤成片剥脱从而继发水、电解质紊乱和细菌感染[17]。一项针对重症多形红斑型药疹的回顾性分析研究指出，患者一经诊断应尽早给予糖皮质激素治疗[18]。首选注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80～120 mg/d，或糖皮质激素的用量以泼尼松为标准，初始剂量80～150 mg/d较为适当；糖皮质激素减量应以体温正常、皮疹减轻为主要参考指征[19-20]。该患者入院后使用常规抗过敏治疗2 d，皮疹未见好转，故加用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg/d，静脉滴注，尽快控制病情，缩短了住院时间。

3.3 药学实践体会

药疹是药物通过口服、外用和注射等途径进入人体而引起的皮肤黏膜炎症反应。几乎所有的药物都有可能引起皮炎，但最常见的有磺胺类药药物、解热镇痛药、镇静催眠药及青霉素类药物、链霉素类药物等。临床上应用炔雌醇环丙孕酮片治疗过程中出现皮疹、血管神经性水肿并不多见，仅有少数文献报道。临床药师建议，在用药前仔细询问患者既往药物过敏史，避免应用已知过敏或化学成分相似的药物；用药过程中发生任何不明原因的皮疹，应高度警惕并立即停用可疑致敏药物，积极抗过敏治疗，病情严重者需给予足量糖皮质激素。