重症银屑病的治疗

2018-01-17 13:42赵磊张智涵赵艳霞
关键词:阿维生物制剂雷公藤

赵磊,张智涵,赵艳霞

(1天津中医药大学研究生院,天津 300110;2.天津市中医药研究院附属医院,天津 300120)

银屑病是免疫介导的多基因遗传性皮肤病,根据临床特征可分为:寻常型、关节病型、脓疱型及红皮病型。其中关节病型、脓疱型、红皮病型对机体损害较大,又被称为重症银屑病。慢性斑块型银屑病皮损面积超过正常皮肤体表面积的70%者亦称为重症银屑病。重症银屑病需采用系统治疗,且常常采用联合治疗,本文将对银屑病的治疗方法加以综述,以供临床参考。

1 生物制剂

1.1 肿瘤坏死因子-α单抗克隆体(TNF-α) 阿达木单抗(Adalimumab,修美乐)是一种抗TNF-α的重组人单克隆抗体,可特异的结合人TNF-α,阻止其与效应细胞结合而发挥生物效应。其通过美国食品和药物管理局(FDA)认证,广泛应用于中度和重度银屑病以及其他一些自身免疫性疾病和风湿性疾病的治疗[1-2]。具体用法如下:首次给药(第0周)80 mg/周皮下注射,从第2周开始,每2周1次皮下注射40 mg;若治疗效果不佳,可增加药量到80 mg。周欣等[3]对42例中重度斑块型银屑病给予阿达木单抗皮下注射,得出结论:阿达木单抗治疗中重度斑块型银屑病疗效显著。

英夫利昔单抗(Infliximab,类克)是一种人/鼠嵌合型单克隆抗体,可特异性地通过结合具有生物学活性的可溶性和膜结合型TNF-α形成一种稳定的非解离免疫复合物,从而抑制TNF-α与受体的结合,并阻断导致基因转录及其产生生物活性的胞内信号的启动[4]。推荐用法:第0、2、6周给药5 mg/kg,缓慢静脉滴注,时间不少于2 h,此后每隔8周用药1次。但Udkoff等[5]报告1例Crohn氏症患者接受英夫利昔单抗治疗后,发生了脱发和头皮银屑病的案例,停用英夫利昔单抗并进行治疗后患者头皮显著改善。Loh[6]也有类似发现。

1.2 人类抗白细胞介素-12/23拮抗剂(IL-12/23p40) 乌司奴单抗(Ustekinumab,stlara)是一种完全人源单克隆抗体,能阻断IL-12/IL-23p40,IL-23p19和INF-γ在mRNA水平的表达,它也抑制IL-12和IL-23诱导的 INF-γ、IL-17A、TNF-α、IL-2和 IL-10的分泌[7]。通常用量为45 mg(体质量100 kg)乌司奴单抗皮下注射,用法如下:首次给药(0周)及第4周皮下注射,此后每隔12周给药1次;若疗效不佳,可增加药量到90 mg。朱学骏认为乌司奴单抗显著改善了中国中至重度斑块状银屑病患者的健康相关生活质量[8]。

1.3 T细胞拮抗剂 阿法西普(Alefacept)是重组的人融合蛋白,能与T细胞上的共刺激分子CD2结合,阻断T细胞活化,诱导效应性T细胞凋亡[9]。用法:15 mg,1次/周,静脉或肌内注射,连续用药12周后病情得到很好的缓解,疗效不佳者12周后进行下1个疗程治疗。有学者对阿法西普治疗银屑病的疗效和安全性进行研究,得出结论:阿法西普是一种有效的治疗慢性中、重度斑块型银屑病的生化药物,作用持久,有缓解性治疗的趋势[10]。

目前研究出的治疗银屑病的新型药物还包括抗IL-17生物制剂、JAK抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂等。在银屑病的临床试验研究中显现出了良好的疗效及较好的耐受性。生物制剂对治疗重症银屑病有良好的疗效,但可引起输液反应、诱发银屑病,甚至引起癌变等不良后果。存在严重感染病灶的患者(如活动性肺结核)、心功能Ⅲ级或以上的充血性心力衰竭者、正在接受恶性肿瘤治疗的患者及既往或目前患有脱髓鞘疾病的患者应谨慎使用[5-6、11-12]。

2经典免疫抑制剂

2.1 霉酚酸脂(MMF,吗替麦考酚酯) 又名吗替麦考酚酯、骁悉,是一种被广泛应用的器官移植免疫抑制剂,是霉酚酸(MPA)的2-吗啉基乙酯化产物,能选择性的抑制T、B细胞中的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶而发挥免疫抑制作用,不良反应较轻,近年来MMF已被用于治疗银屑病、系统性红斑狼疮等免疫性皮肤病[13]。不良反应主要为胃肠道反应,表现为恶心、呕吐及腹痛等其他不良反应有待临床观察研究。初始剂量为1.0~1.5 g/d,分2次口服。若病情得到控制,维持MMF用量不变,若病情未控制,MMF按每3~5 d递增0.5 g直至病情被完全控制[14]。

2.2 环孢素A(Cyclosporin,新山地明) 是一种主要作用T细胞的选择性强效免疫抑制剂,被认为是非生物制剂系统型治疗药物中效能最高的,其常用剂量为(2.5~5.0)mg/(kg·d)维持量为3 mg/(kg·d)连续使用优于间断用药,主要不良反应有神经系统症状(头痛、感觉异常、震颤)、胃肠道不适、肾毒性、肝损害、高血压及尿路刺激症状等,故使用时间不宜超过2年。且应每月监测其血肌酐浓度和血压[15]。

甲氨蝶呤治疗银屑病不但起效快,而且可靠、方便、安全性高,特别适用于治疗中、重度银屑病[16]。雷公藤为传统中草药,常用雷公藤多苷片与某种西药或中成药联合使用,通过发挥协同作用,以提高疗效、降低不良反应。临床上较为常用,大家的用药经验很丰富,这里就不再赘述。

3 维甲酸类

3.1 阿维A(Acitretin,方希) 能减少银屑病患者γ和IL-17水平,调节角质形成细胞的增殖和分化[17]。是系统治疗银屑病的一线药,对脓疱型银屑病疗效较高,治疗重症银屑病的疗效高于寻常型银屑病。不同类型的银屑病,治疗剂量不同,用药范围在(0.25~1.00)mg/(kg·d)。不良反应主要有唇炎、皮肤干燥、血脂异常、结膜炎、胃肠刺激等,停药后可好转,还可导致颅内高压、假性脑瘤等,有潜在的致畸性,育龄期女性、孕妇、哺乳期禁用,停药2年后方可怀孕,肝损害相对较少[18-20]。

4 免疫调节剂

4.1 他克莫司(Tacrolimus,普乐可复) 属于钙调磷酸酶抑制剂,可抑制活化T细胞核因子(NFAT),抑制IL-2转录和T细胞激活。作为环孢素的同类物,由于其优越的疗效和安全性,已经取代了环孢霉素作为大多数移植患者的一线治疗,Mittal等[21]认为口服他克莫司是治疗重度斑块型银屑病的一种安全有效的方法。剂量0.01~0.15 mg/(kg·d),分2次口服。其不良反应类似与环孢素A但对肾毒性、高血压及骨髓抑制作用不严重。

4.2 来氟米特(Leflunomide,爱诺华) 是双氢乳清酸酯脱氢酶的竞争性抑制,双氢乳清酸酯脱氢酶是嘧啶形成的关键酶。其常用于治疗银屑病关节炎,可以有效的改善关节与皮肤症状[22]。有报道其起始剂量为100 mg/d,连续服用3 d,随后的日常剂量改为10 mg/d或20 mg/d[23]。报道称其不良反应主要有:腹泻、脱发、高血压、瘙痒、ALT升高等[22-24]。孕妇及肝功能异常、肝炎及酗酒者禁用。

5 联合治疗

5.1 阿维A联合雷公藤多甙 两者联合使用具有协同作用,具有疗效好、见效快、服用方便等优点。李淑玲[25]使用阿维A胶囊20~30 mg/d分2~3次口服,同时给雷公藤每次2片,3次/d,待病情好转或皮损消失后,阿维A减至10~20 mg/d,雷公藤1~2片/d。鉴于阿维A有潜在致畸作用,患者需在停药2年后方可生育。报道称阿维A联合雷公藤主要不良反应有血常规、肝功、肾功异常、高脂血症、月经异常、消化道不适、乏力、脱发、皮肤黏膜干燥、光敏感及瘙痒加重等[26]。

5.2 甲氨蝶呤(MTX)联合阿维A 阿维A和MTX都是临床上治疗银屑病的常用药,户庆芳等[27]应用阿维A0.3 mg/(kg·d)、MTX2.5 mg,12 h 1次,每周连服3次,辅以叶酸5 mg/d、维生素E300 mg/d,用药6周。结果示:小剂量阿维A与小剂量MTX为主联合治疗重症寻常型银屑病,能够产生协同作用,提高疗效,同时由于缩短治疗时间,降低了药物用量。国外也有相关的报道[28]。不良反应有口唇干燥、脱屑,口腔黏膜干燥及皮肤干燥、瘙痒,血脂升高等。

6 外用药

钙调磷酸酶抑制剂对激素敏感皮肤区,如面部、褶皱摩擦区和肛门外生殖器部位治疗有较好的疗效。因此,吡美莫司和他克莫司局部用药可作为特殊部位银屑病的治疗[29]。与水杨酸结合可以提高渗透性,从而提高疗效[30]。妊娠期和哺乳期妇女、皮肤感染及服用免疫抑制剂的患者禁止使用。该药的不良反应主要有皮肤烧灼感和皮肤感染,不能与光疗联用,患者应注意防晒。

局部糖皮质激素治疗重症银屑病有一定的疗效,但临床上一般采用联合治疗,最常见的联合治疗是与维生素D3衍生物联合应用,包括骨化三醇、卡泊三醇及他卡西醇等,应注意激素外用引起的不良反应和维生素D3衍生物的局部刺激性。

7 小结

综上所述,银屑病尤其是重症银屑病是一个长期治疗和反复发作的过程,需长期用药,长期治疗。因此,医者应重视患者的身心健康,加强心理疏导,同时定期监测患者各项身体指标,防止药物的不良反应发生。近年来,新型生物制剂在治疗银屑病尤其是重症银屑病上异军突起,展现了良好的疗效,但也有许多安全隐患。因此,应科学有效地使用新型生物制剂,同时根据患者的经济水平和病情严重程度进行综合评估,综合制定一个切实可行的治疗方案。

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