化疗所致Ⅳ度骨髓抑制的诊治分析

柯传庆，彭恩兰，夏 婷，胡奇凤，熊 勰

(解放军第94医院肿瘤科，江西 南昌 330002)

化疗是恶性肿瘤治疗的重要手段之一，很多肿瘤在综合治疗中都需要化疗的参与，尤其是中晚期肿瘤，化疗是控制肿瘤、缓解症状的主要方法。化疗药物有诸多不良反应，其中骨髓抑制是多数药物的共同特性，主要表现为白细胞和中性粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白下降。我院2012年1月至2017年1月收治的恶性肿瘤经化疗后132例出现Ⅳ度骨髓抑制，经积极综合处置，取得良好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料入组我院2012年1月至2017年1月收治的恶性肿瘤化疗所致Ⅳ度骨髓抑制患者132例，男96例，女36例；年龄22～76岁；肺癌53例，胃癌31例，食管癌23例，恶性淋巴瘤9例，宫颈癌7例，乳腺癌6例，卵巢癌3例；临床分期属中晚期；化疗前血细胞分析检查均正常，肝、肾功能及心电图检查均无异常；KPS评分均>70分；化疗方案因病种不同而异，常规剂量，化疗结束后定期复查血细胞分析。

1.2分度与处置方法骨髓抑制分度参照WHO标准，本文以白细胞计数或中性粒细胞计数为例，以化疗后复查最低值判断。Ⅳ度：白细胞计数<1.0×109·L-1、或中性粒细胞比例<0.5%。处置方法：重组人粒细胞刺激因子(rhG-CSF)200 μg或2～5 μg·kg-1，皮下注射，1～2次/d、连用至恢复正常；大剂量皮质激素地塞米松磷酸钠10～15 mg、静脉冲击，1次/d，连用至恢复正常；静脉应用抗菌素治疗感染；环境消毒，隔离保护，加强皮肤、口腔及肛周护理，及时行血尿痰细菌培养和药敏试验；成份输血，包括白细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、造血干细胞移植；营养支持，提高机体免疫能力；密切观察血液分析各项指标的变化。

2 结果

132例患者中，87例(65.9%)3 d内恢复正常，32例(24.2%)4～7 d恢复正常，12例(9.1%)8～10 d恢复正常，1例超过10 d未恢复并因严重感染最终死亡，治疗成功率99.2%。

3 讨论

化疗对治愈肿瘤的贡献率仅11%，但在肿瘤的综合治疗中却十分重要，很多都需要化疗的参与。化疗药物的作用是直接杀死肿瘤细胞，但由于其无靶向性，敌我不分，对正常细胞也有同样杀伤作用，其中骨髓抑制是多数药物均可出现的不良反应，主要表现为白细胞或中性粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白下降，临床分为Ⅰ～Ⅳ度，本组以白细胞或中性粒细胞为例，Ⅳ度骨髓抑制为白细胞计数<1.0×109·L-1或中性粒细胞比例<0.5%，属极重度，临床发生率相对较低，仅0.7%左右[1]，但导致的后果却非常严重，由于白细胞或中性粒细胞极度缺乏易引起各种感染，发生率高达50.0%～91.3%[2-3]，是导致肿瘤治疗相关性死亡的重要原因，临床表现为精神萎靡、极度乏力、发热纳差，继之出现呼吸道等症状，血小板下降者全身脏器出血，后果极为凶险，必须立即采取以下紧急措施：1)细胞因子刺激生长：促使白细胞或中性粒细胞生长成熟、并增强其功能，一旦出现Ⅳ度骨髓抑制，立即皮下注射rhG-CSF，每日复查，直至正常，多数患者可在3 d内恢复，而超过10 d未恢复者，提示骨髓造血功能衰竭、病情凶险，预后不良；rhG-CSF是机体造血调控因子之一，属于Ⅱ类造血生长因子[4]，选择作用于粒系造血祖细胞，促进增殖、分化、成熟，并促进骨髓中粒细胞释放于外周血中[5]，刺激生长为紧急救治的首要举措；2)糖皮质激素：临床通常用地塞米松磷酸钠10～15 mg 静脉冲击，1次/d，直至恢复正常，大剂量糖皮质激素具有促进骨髓产生白细胞和中性粒细胞功能，使血液中白细胞和中性粒细胞升高[6-7]，起应急作用；糖皮质激素还可以影响化疗药物对中性粒细胞的诱导凋亡，抑制中性粒细胞减少[8]，与抗菌素联合还增强抗感染能力，但糖皮质激素同时也有升高血糖血压、抑制免疫、增加代谢等不良反应[9]，应特别关注，及时应对；3)治疗感染：化疗后即使白细胞或中性粒细胞正常者院内感染率也有7.6%，白细胞和中性粒细胞减少致感染的发生率达12.6%，Ⅱ度骨髓抑制者感染率上升至50.0%[10]，Ⅳ度抑制者接近100.0%，而且是极为严重的感染[3,11]。因此，化疗所致白细胞或中性粒细胞减少可能是院内感染上升最直接的因素，且与减少程度呈正相关，Ⅳ度骨髓抑制必须静脉使用抗菌素，该情况下是治疗感染，而不是预防感染，凭临床经验选用针对革兰氏阴性菌抗菌素，力度要大、剂量要足、疗程要长，甚至需要联合用药，待细菌培养和药敏试验报告后再予调整。很多患者在此环节出问题，是导致死亡的重要原因[12-13]，约4%～12%因感染得不到控制而死亡[14]。有些年轻医生经验不足，化疗后已经出现发热等明显临床症状，仍未给予重视，未及时监测，使患者失去最佳救治时机而最终导致死亡。另外，严重感染还影响后续治疗、延迟化疗、降低疗效。因此，控制感染这一环节非常重要；4)隔离保护、环境消毒：Ⅳ度骨髓抑制者白细胞或中性粒细胞极度缺乏已基本甚至完全失去抵抗能力，极易出现交叉感染，要尽可能采取隔离保护措施[15]，有条件者进入专用的隔离岛，无条件者应单独病房隔离，减少交叉感染，环境消毒，加强皮肤、口腔及肛周护理，及时行血尿痰细菌培养和药敏试验，提高医护人员的无菌观念等均为基本措施；5)成份输血：理论上可以输注白细胞，但由于白细胞分离容易储存难，在实际临床中工作中几乎不能操作；技术上可以在化疗前分离外周血中的造血干细胞，经动员、培养、扩增，待化疗结束后再回输，疗效非常好，如之前饱受争议的自然杀伤细胞等，因目前技术准入限制而停止，造血干细胞移植在血液专科或专科医院有可行性，但在普通综合医院基本不能完成；6)加强支持、补充营养、提高机体免疫能力、密切观察血液指标变化。综合上述各项举措，加强基础治疗，临床效果更好。

化疗敏感性和剂量大小是决定疗效的2大重要因素。多数化疗药治疗窗较窄，容易出现不良反应，白细胞或中性粒细胞减少与肿瘤干细胞杀伤之间有紧密的相关性，剂量不足会影响疗效，每下降20%则疗效下降50%，而剂量过高疗效虽好，但往往会导致严重的不良反应，增加院内感染、危及患者生命。因此化疗前正确评估风险非常重要，包括血细胞分析，肝、肾功能，KPS评分等，选择合适的方案并及时调整剂量。注意保护骨髓功能，或在化疗前预防性使用rhG-CSF[1]，但在化疗前动员起来的白细胞和粒细胞耐受力差，很容易被化疗药物摧毁，故化疗前预防使用rhG-CSF有待观察和探讨。2010年美国NCCN指南对于发生风险>20%者建议应预防使用rhG-CSF[16]，系指在化疗后24～48 h预防，根据个体差异及时调整，实现用药剂量个体化，降低或避免相关性死亡。

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