病理性瘢痕的激光治疗进展

周冰妮 刘华绪,2

病理性瘢痕主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩[1]，是一种皮肤创伤后的异常反应，主要以胶原蛋白过度沉积、胶原纤维排列紊乱为特点。这些瘢痕造成外观的毁损，引起强烈的疼痛、瘙痒，严重的还会造成伤口处畸形与功能障碍，影响患者的生活质量，造成严重的身心创伤[2]。

由于病理性瘢痕的发病机制至今未阐明，且具有持续强大的增生能力，复发率高，目前临床上仍没有非常满意的治疗方法，常用的有外科手术、药物及其他加压疗法、放射疗法、激光疗法等。尽管治疗瘢痕的方法非常多，但每种方法都有自己的局限性[3]。目前最有效的治疗策略是多种治疗方法的联合应用，但治疗后的复发及各种治疗的不良反应仍是医师们面临的棘手问题。

近年来，激光技术不断发展，自1983年由Castra等[4]最早提出激光治疗瘢痕疙瘩以来，不同波长的多种激光逐渐被用于治疗瘢痕。激光种类也由过去传统的剥脱性激光发展为非剥脱性激光，如脉冲染料激光( PDL) 和掺钕钇铝石榴石(1064 nm Nd:YAG) 激光，在瘢痕的治疗中起到了显著疗效。现本文对病理性瘢痕的激光治疗进展进行综述。

1 激光治疗病理性瘢痕的机制

目前学者研究认为，毛细血管生成、成纤维细胞、肌成纤维细胞、多种细胞因子及组织胶原等因素参与了创面愈合与瘢痕的形成过程，并起到了重要的作用[5，6]。激光治疗瘢痕的机制主要包括破坏瘢痕内血管、抑制胶原合成、抑制成纤维细胞增殖、诱导细胞凋亡、促进瘢痕组织降解等。

激光具有单色性、相干性、高能量和易于聚焦等特性，它通过局灶性光热作用、选择性光热作用、直接消融等作用原理来发挥其治疗效果[7]。

不同激光治疗瘢痕的机制有所不同。CO2点阵激光通过局灶性光热作用机制汽化掉部分瘢痕组织，减轻瘢痕内张力，并通过热损伤引起周围的胶原重组，瘢痕内杂乱无章的致密结构逐渐变得规则，最终导致瘢痕缩小[8]。Makboul等[9]应用CO2点阵激光治疗瘢痕后发现：CO2点阵激光明显抑制了TGF-β1 的分泌，增加了bFGF的产生，抑制了成纤维细胞增殖活性。波长585 nm及595 nm的脉冲染料激光可选择性作用于氧合血红蛋白，破坏靶组织中的血管，广泛应用于血管性疾病的治疗。从20世纪90年代初期，研究者逐渐采用脉冲染料激光治疗瘢痕。有研究认为，脉冲染料激光可使瘢痕内的毛细血管发生闭塞，作用于瘢痕的真皮胶原组织，抑制胶原合成，刺激细胞因子释放，导致细胞活性降低、细胞凋亡，促进瘢痕组织降解[10]。长脉宽Nd:YAG1064 nm 激光输出能量可高达300 J/cm2，穿透深度可达5～6 mm，可用于治疗深部血管病变。长脉宽Nd:YAG1064 nm激光治疗瘢痕的主要作用机制为抑制胶原合成，抑制瘢痕组织中的新生血管形成,从而促进瘢痕降解。相比于PDL激光， Nd：YAG激光能够达到更深层次的血管。

2 激光治疗病理性瘢痕的现状及进展

2.1 CO2点阵激光 连续模式或超脉冲CO2激光是最早被用于治疗病理性瘢痕的激光之一，由于连续激光或超脉冲激光易引起周围组织过度热弥散，刺激瘢痕增生或/和色沉发生率增加，随访发现复发率较高，疗效不理想。Mamalis等[11]回顾了以往12篇应用超脉冲CO2激光治疗瘢痕的文献，发现单独采用超脉冲CO2激光治疗瘢痕疙瘩的2年内复发率为73.9%～92.3%，疗效不甚满意。

随着点阵激光技术的发展，CO2点阵激光为病理性瘢痕的治疗带来新的革命性的变化。点阵技术照射将既往超脉冲激光磨削对组织的层状损伤转变为细小的柱状损伤，周围保留更多的正常皮肤组织，治疗后迅速启动创伤愈合机制，达到更快的皮肤重塑和重建，而减少了很多传统超脉冲CO2激光治疗的并发症。尽管临床试验的数据有限，国际瘢痕治疗咨询委员会的一些专家在2002年制定的预防和治疗病理性瘢痕的循证指南中，仍建议对于瘢痕的治疗应增加剥脱性点阵CO2激光[12]。2014年的一篇共识报道表示[13]点阵激光在瘢痕的综合治疗中是一种重要和有效的治疗方法，早期干预治疗可避免挛缩，有助于创伤愈合。Hultman等[14]在一项大样本、前瞻性、前-后对照的队列研究中发现，139例烧伤后的增生性瘢痕患者，在接受CO2点阵激光治疗后(平均每个患者接受2.8次治疗，平均激光疗程16个月)，瘢痕的柔韧性增强、瘢痕厚度减小、瘢痕质地明显改善，取得了较好的疗效。

目前多种方式联合的方法已成为治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的重要手段[12]。Yan等[15]对122例患者的151处瘢痕疙瘩联合采用CO2点阵激光和P32治疗，结果：111处效果明显、40 处为有效，2年以上无局部复发。仅有21处治疗后出现色素沉着，32 处出现脱色。过去5年中应用此法，效果满意，证明了CO2点阵激光联合P32在瘢痕疙瘩治疗中的有效性及安全性。Behera等[16]进行了一项随机对照试验以比较曲安奈德联合CO2激光与联合冷冻治疗对于瘢痕疙瘩的疗效。60例患者随机分成2组，第1组接受CO2激光后进行皮损内注射曲安奈德，第2组行冷冻治疗后注射曲安奈德，此后每个月注射1次曲安奈德(40 mg/L)共治疗3个月。治疗结束后随访，没有出现明显的副作用及复发现象，均获得了较满意的疗效。单次大剂量CO2点阵激光治疗后容易产生色素沉着，数月可缓解，很少出现永久性并发症。如果治疗后出现水疱、结痂，则可能提示治疗参数选择不当，正常皮肤保留过少。

值得关注的是，对于病理性瘢痕来说，常规的CO2点阵激光常常穿透深度不足，仅达瘢痕的浅、中层，不能有效的对深部瘢痕组织产生热作用。为了增加激光对瘢痕的穿透深度，Lei等[17]用超脉冲CO2点阵激光中的超脉冲模式进行人工点状间断式激光打孔(简称人工点阵)，增加激光对增生性瘢痕的穿透深度，研究证实：158例面颈部增生性瘢痕患者症状均有改善，人工点阵激光对于增生性瘢痕疗效确切，不良反应少，值得推广应用。

2.2 脉冲染料激光(PDL) 早期Alster等[18]用脉冲染料激光治疗瘢痕疙瘩，他们将胸骨切除术后形成的瘢痕疙瘩一分为二，分为激光治疗组和对照组，治疗组用585 nm PDL进行治疗，治疗半年前后进行临床观察、症状反应、纹理分析等研究，结果发现激光治疗组的所有临床参数都获得了显著改善。Hultman等[14]通过大量调查研究发现，脉冲染料激光可以减轻瘢痕的充血和水肿，对瘢痕的治疗起到较好的效果。

一项有关于激光治疗病理性瘢痕的研究提到[19]，通过应用585 nm、能量密度6.4 J/cm2的PDL治疗病理性瘢痕，72%的患者得到缓解，并且没有发现复发。 Kim等[8]在一项随机双盲前瞻性研究中对14例患有术后瘢痕的患者行激光治疗。激光治疗在手术后2周开始，并在2周内给予3次治疗。瘢痕的一半用能量密度为80 mJ/cm2的CO2点阵激光治疗(穿透深度1.2 mm，每个斑点直径120 mm)，另一半行595 nnm、能量密度10 J/cm2、脉宽10 ms、光斑直径7 mm的脉冲染料激光治疗。在最后一次治疗后随访2个月，从病变的颜色、大小、富血管程度、柔韧性等进行临床观察及温哥华瘢痕量表评分，结果显示两种治疗方式均有显著改善，两者之间没有统计学差异(P>0.05)。虽然总体结果没有统计学差异，但对于充血及红斑明显的瘢痕，595 nm脉冲染料激光优于CO2点阵激光(P<0.01)；然而在改善瘢痕的柔韧性及瘢痕大小方面，CO2点阵激光的疗效较595 nm脉冲染料激光显著(P<0.01)。

Mokos等[20]回顾了目前瘢痕的治疗方法，指出尽管预防和治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩仍然没有一个“金标准”，但联合疗法(包括糖皮质激素注射、5-氟尿嘧啶注射、脉冲染料激光)被证明是非手术治疗的最佳选择[19]。

脉冲染料激光最常见的副作用是紫癜 ,术后即可出现，7～10天左右消退。水肿也较常见，一般持续不超过48小时。Chesnut等[21]报道了1例踝部挤压伤愈合后形成的增生性瘢痕，在使用曲安奈德与利多卡因混合溶液进行皮损内注射后，再用595 nm脉冲染料激光照射(能量密度10 J/cm2，光斑直径7 mm)。这例29岁的男性在治疗后6天，瘢痕部开始出现局部溃烂，21天形成迟发性坏死，这提示在糖皮质激素皮损内注射联合激光治疗时，要适当减小糖皮质激素量及激光参数，避免出现严重不良反应。

2.3 Nd：YAG激光 1984年Abergel等[22]应用 Nd:YAG激光治疗瘢痕疙瘩8例，3年后随访，证实了Nd:YAG激光可以抑制胶原蛋白生成，使瘢痕变平、变软，体积变小，颜色恢复正常。Al-Mohamady等[23]对20例增生性瘢痕和瘢痕疙瘩患者进行研究，比较长脉宽Nd:YAG 1064 nm激光与PDL的疗效。实验中每个瘢痕平均分为两部分，一半用PDL治疗，一半用Nd:YAG治疗，每例患者每月接受6次治疗。治疗一个月后随访显示，两治疗组的温哥华评分(VSS)均显著降低(P<0.001)，PDL 激光的改善为55.14%，Nd:YAG为65.44% ，两者比较无统计学差异(P=0.074)，但是作者表示限于患者数目较少、主观衡量指标以及非对照试验设计，其激光差异的可信度不足。

Koike等[24]对102例行长脉宽Nd:YAG 1064 nm激光治疗的瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的日本患者进行观察研究，结果显示经过1年的治疗，瘢痕评分与之前相比具有显著改善，瘢痕疙瘩和增生性瘢痕均未出现恶化。但是34例胸部瘢痕疙瘩患者中有3例对治疗无反应，治疗结束后随访6个月，52.9%的前胸区瘢痕疙瘩出现复发，35.7%的上肢瘢痕疙瘩出现复发，25%的肩部瘢痕疙瘩出现复发。

Chen等[25]对62例瘢痕疙瘩患者进行为期3个月的临床试验，来比较注射倍他米松、5-氟尿嘧啶以及长脉宽Nd:YAG 1064 nm激光的疗效。62例患者被随机分为3组，第1组的患者每间隔1个月行皮损内注射得宝松(2 mg倍他米松磷酸二钠和5 mg二丙酸倍他米松)1 mL，第2组和第3组的患者联合注射5-氟尿嘧啶(25 mg/mL)和倍他米松，在每次注射前第3组患者额外用Nd：YAG激光(能量密度90～100 J/cm2，脉宽12 ms)照射1次。治疗结束后，通过患者自我评估以及观察者通过临床表现总体评估，所有治疗组的患者都出现改善，第1组改善12%，第2组改善48%，第3组69%。结果表明倍他米松联合5-氟尿嘧啶和Nd：YAG激光是治疗瘢痕疙瘩的最佳疗法。

Annabathula等[26]研究了CO2激光、长脉宽Nd:YAG激光和PDL激光在治疗瘢痕疙瘩中的效果。11例瘢痕疙瘩患者首先进行5分钟CO2激光(初始能量10 mJ，以后每次增加5 mJ)治疗，然后行PDL(4 J/cm2，以后每次增加1 J/cm2)和Nd:YAG(20 J/cm2)治疗。每次治疗间隔一个月，共接收5次治疗。所有患者随访6个月后，根据瘢痕疙瘩的临床观察进行评分，1例(9%)有极好的改善，1例(9%)有良好的改善，4例(37%)中度好转，2例(18%)轻度好转，3例(27%)没有好转。随访6个月只有1例患者瘢痕疙瘩的大小较前有所增加，总体治疗效果较好。

值得注意的是，如果瘢痕区域过度治疗或选择不恰当的治疗设备、治疗方式，较小的治疗窗口和较高的加热温度可能会导致随后瘢痕的加重恶化，因此很多医生不使用Nd:YAG来治疗瘢痕[27]。由于长脉宽Nd:YAG 1064 nm激光会产生更深的热效应和血管损伤，参数设置不当可能会出现治疗后瘢痕的异常增生。Koike等[24]研究发现，1例29岁前胸形成瘢痕疙瘩的女性患者在停止长脉宽Nd:YAG 1064 nm激光治疗后出现复发：多处红斑和硬结增加，使用2011年日本疤痕研讨会疤痕量表，评分从3分增加到5分。

3 结语

许多文献和临床实践证实，激光用于治疗病理性瘢痕已取得较好的疗效，为临床医生在治疗时提供了新的选择手段。但由于病理性瘢痕的形成机制尚不十分清楚，各种激光的临床疗效均有其局限性及副作用，能否从激光与其他方式结合而找出更好的治疗瘢痕的方法，需要更进一步的探索研究。