肿瘤坏死因子拮抗剂在治疗非银屑病性皮肤病中的临床应用

罗玲玲 崔盘根

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)是一种多效的细胞因子，主要由巨噬细胞、单核细胞、T淋巴细胞等产生和释放，大部分细胞表面都存有肿瘤坏死因子受体，TNF通过和细胞表面的TNF受体1或TNF受体2结合而介导其多种生物学效应[1]。TNF参与了细胞增殖、分化的调节及细胞凋亡、免疫调节和伤口愈合，其在多种自身免疫病和非自身免疫疾病的炎症反应的启动和维持中发挥着重要作用[1]。因此，TNF拮抗剂也是免疫因素或炎症反应介导疾病的可选治疗药物之一。

目前，TNF拮抗剂主要包括英夫利昔单抗(Infliximab, IFX)、阿达木单抗(adalimumab, ADA)、依那西普(etanercept, ENT)。在临床上，TNF拮抗剂常用于银屑病及银屑病性关节炎的治疗。但在临床皮肤科应用过程中，此类药物被证实也可用于治疗某些不耐受标准疗法及对标准治疗药物出现严重不良反应的非银屑病患者，总结如下。

1 白塞病

白塞病(behcet’s disease, BD)是一种病因未明，以复发性口腔溃疡、生殖器溃疡和其他皮肤表现及眼部症状为特点的多系统炎症性疾病。公认其本质是一种系统性血管炎，可累及全身各种血管。BD可累及眼睛、皮肤、神经系统、关节、肾脏、胃肠道等多个脏器。TNF-α被认为是BD中处于中心地位的炎症介质。因而TNF拮抗剂常用于BD的治疗。文献发现TNF-α抑制剂能够有效缓解BD的主要临床症状。

Perra等[2]进行了一项回顾性实验，实验纳入了19例运用阿达木单抗(adalimumab, ADA)治疗的BD 患者。其中17例因难治性BD，2例因系统性糖皮质激素及英夫利昔单抗(infliximab, IFX)副作用而启用ADA治疗。19例患者中有8例全葡萄膜炎，8例严重双极型口疮，3例视网膜血管炎及3例严重毛囊炎。一例患者采用ADA 40 mg每三周一次皮下注射，其余18例均为每两周一次，平均治疗25个月(3～49个月)后，17例BD患者临床表现获得明显缓解，其中以眼部表现缓解最快。在一项124例难治性BD患者的多中心研究中，TNF拮抗剂治疗BD症状缓解率达90.4%。其中伴随严重或难治性眼部表现、皮肤黏膜表现、关节累及、胃肠道症状、中枢神经系统累及及心血管症状的缓解率分别为96.3%,88%,70%,77.8%,92.3%及66.7%，且实验发现单独应用TNF抑制剂与联合免疫抑制剂治疗疾病缓解率无显著性差异[3]。

2 结节病

结节病(sarcoidosis)是一种慢性、系统性肉芽肿性疾病，其病因未明，主要特征是非干酪样肉芽肿的形成，病变可累及全身，临床以肺和胸廓淋巴结最常见。其他部位淋巴结、皮肤、眼睛也常有累及。系统性应用糖皮质激素仍是其主要治疗手段，其他的治疗包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺等。TNF抑制剂目前主要用于难治性结节病的治疗。

为了研究IFX治疗慢性皮肤结节病的疗效，Baughman等[4]进行了一项随机、双盲、安慰剂对照实验。实验分析了17例患有慢性面部结节病患者经IFX治疗后的症状缓解情况。5例采用安慰剂治疗，4例接受3 mg/kg IFX治疗，8例接受5 mg/kg IFX治疗。实验发现IFX治疗24周后硬结明显缓解(P=0.009)，而IFX治疗12周和24周时脱屑均明显缓解(P=0.004)，但红斑及病变范围缓解情况两组没有明显差异，并且两组不同剂量IFX治疗组所有症状缓解均未见明显差异。

3 重症药疹

中毒性表皮坏死症(toxic epidermal necrolysis, TEN), Stevens-Johnson综合征及伴发嗜酸性粒细胞增多及系统症状的药疹(drug eruption with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)是临床最严重的皮肤疾病之一，致死率高，多由药物反应引发，停止使用可能致病药物、支持治疗是最普遍的干预方式。目前治疗手段包括静脉注射糖皮质激素、静脉注射人血丙种免疫球蛋白、环磷酰胺、血浆置换等，但关于重症药疹的治疗目前尚无标准方法。近期研究发现TNF-拮抗剂可运用于重症药疹的治疗。

Kreft等[5]报道了IFX成功治疗一例每天服用依托昔布60 mg三周后导致的TEN患者。该患者使用IFX5 mg/kg，联合美罗培南、利奈唑胺、头孢他啶预防感染，用无菌无胶石蜡纱布绷带适当局部皮肤护理。患者在治疗5周内皮肤创面出现了再上皮化。10例水疱、糜烂面积超过体表面积30%的TEN患者被纳入Paradisi的研究，所有患者在入院6小时内皮下注射50 mg ENT及支持治疗。在平均8.5天(范围7～20天)后所有患者的皮肤创面均获得了完全再上皮化，且治疗过程中未发生不良反应[6]。Leman等[7]报道1例双相障碍患者服用碳酸锂后出现DRESS，用重组人肿瘤坏死因子受体IgG融合蛋白首剂50 mg，之后25 mg每3周一次皮下注射治疗2周后血白细胞计数、C反应蛋白、血转氨酶降至正常。治疗12天后，皮疹开始消退。在经过5次皮下注射重组人肿瘤坏死因子受体IgG融合蛋白联合支持和对症治疗后，该患者完全恢复。17例药物引起的Stevens-Johnson综合征患者在排除结核、肝炎、肿瘤等疾病后应用益赛普治疗4～5周后完全恢复，外周血TNF-α在治疗三周内基本降至正常范围[8]。

4 坏疽性脓皮病

6例经传统免疫抑制剂治疗无效的坏疽性脓皮病(pyoderma gangraenosum, PG)患者纳入研究，分别在第0周、第2周、第6周注射IFX 5 mg/kg，之后每两月注射一次直到皮损消退。结果在平均注射IFX 8.2次(范围4～15次)治疗10.7个月(范围3～24月)后，所有患者的溃疡均获得了完全缓解，其中5例患者停用IFX后未用其他药物治疗，随访1.2年未复发[9]。Hinterberger等[10]报道了一例系统标准疗法治疗后无效的PG患者，在ADA治疗64周后症状完全消失。

在一项随机、双盲、安慰剂对照实验中，在第0周13例患者接受IFX 5mg/kg治疗，17例接受安慰剂处理。在第二周，IFX治疗组症状缓解率为46%(6/13)，对照组症状缓解率为6%(1/17)，且两者差异具有统计学意义(P=0.025)。在第二周症状未缓解的患者接受公开IFX治疗。29例经IFX治疗PG患者在治疗后第4、6周，有69%(20/29)症状缓解，其中21%(6/29)完全缓解。实验证明IFX对PG具有显著疗效[11]。

5 慢性荨麻疹

对大剂量抗组胺药物无反应的慢性荨麻疹是治疗的一个难题。全身应用糖皮质激素治疗有效但不能用以维持治疗，免疫抑制剂如咪唑硫嘌呤、甲氨蝶呤、口服他克莫司、霉酚酸酯等治疗慢性荨麻疹仅有案例报道。有研究发现慢性荨麻疹患者皮肤及血中TNF-α水平上调，理论上TNF-α抑制剂可以用于慢性荨麻疹的治疗[12]。

一项近期实验研究了应用ADA治疗9例四倍允许剂量抗组胺药治疗无效的慢性荨麻疹患者的疗效。ADA以首剂80 mg，之后每周40 mg皮下注射的方法，连续运用16周。疗效以视觉模拟评分(visual analogue score, VAS)、荨麻疹活动评分(urticaria activity score, UAS)、皮肤病生活质量指数(dermatology life quality index, DLQI)评估。结果发现16周后，3例患者获得完全缓解，4例部分缓解，2例治疗无效[13]。Sand等[14]发现TNF-α抑制剂能够有效治疗大剂量抗组胺药或免疫抑制剂不敏感的慢性荨麻疹患者，且安全性较高。实验以ADA 40 mg每两周或ENT 50 mg每周皮下注射一次治疗20例慢性荨麻疹患者。第一个月及每三个月进行一次随访评估直到不良反应的发生或治疗失败。研究结果发现20例患者中有12例完全缓解，3例部分缓解，5例治疗无效。

6 其他

TNF拮抗剂治疗难治性SAPHO综合征[15]、复发性多形红斑[16]、化脓性汗腺炎[17]有一定疗效，但多为案例报道，缺乏系统研究。此外，研究发现阻断TNF-α能够有效阻断进展期白癜风的发展并有一定的复色作用，但在应用TNF拮抗剂治疗其他自身免疫病时常引起新发白癜风，因此，TNF拮抗剂能否用于白癜风的临床治疗仍有待进一步的研究[18]。

7 安全性

TNF拮抗剂常见的不良反应为系统器官分类(system organ class, SOC)中的全身性疾病及给药部位反应(n=245;24.7%)、皮肤及皮下组织疾病(n=130;13.1%)、感染及侵染类疾病(n=127;12.8%)。这三种SOCs占了所有生物制剂不良反应的一半(n=502;50.6%)[19]。在所有不良反应中报道最多的是注射部位反应(n=45;4.5%)、呼吸困难(n=35;3.5%)、红斑(n=25;2.5%)、超敏性(n=24;2.4%)、药物无效(n=18;1.8%)[19]。

葡萄牙药物警戒系统数据库2009-2011年收录了741例生物制剂致不良反应事件，其中157例为ADA所致，132例与ENT有关，452例与IFX有关。Mendas等对这些数据整理分析后发现ADA、ETN、IFX不成比例地与感染及侵染类疾病、良恶性肿瘤(含囊肿和息肉)有关。ENT相比ADA、IFX更易发生全身性疾病及给药部位反应，全身性疾病主要表现为体温升高、乏力、疲劳、水肿等，给药部位反应主要表现为发红、发痒、瘀点瘀斑、疼痛、肿胀和/或注射部位的激惹。IFX发生免疫系统疾病、呼吸系统、胸部及纵隔疾病、各类检查比例更高，ADA则为感染及侵染类疾病、良恶性肿瘤(含囊肿和息肉)更常见[20]。

肿瘤坏死因子拮抗剂引起的皮肤不良反应也较常见。Kerbleski等[21]发现，皮肤不良反应包括注射部位反应、皮肤感染、过敏性皮疹、银屑病、非黑素瘤皮肤癌、及少有报道的狼疮样综合征、多形红斑、steven’s johnson综合征、中毒性表皮坏死及血管炎等。这些皮肤不良反应通常较轻微很少影响基础疾病的治疗。总体来说，应用肿瘤坏死因子拮抗剂治疗的安全性较高。

8 结语

目前，TNF拮抗剂在皮肤科的应用很广泛，除银屑病外，可用于某些难治性皮肤疾病及传统治疗不能耐受或出现严重副作用的患者。非指征外应用TNF拮抗剂多为案例报道和小样本观察，能否广泛应用于非银屑病的其他疾病治疗有待进一步大样本的临床研究。