常见脂肪因子与银屑病相关病理机制

茹意，蒯仂，许逊哲，郑淇，赵淮波，罗楹，刘柳，李欣，李斌

（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院皮肤病研究所，上海200437）

银屑病是一种由免疫介导的慢性复发性炎症性皮肤病，主要表现为表皮角质形成细胞（Keratinocytes，KC）过度增殖，炎症细胞浸润，真皮乳头层内微血管增生扩张，与多种因素（如遗传、免疫、感染、饮食、生活习惯、药物等）相关。研究表明，银屑病与肥胖、代谢综合征、动脉粥样硬化[1]、糖尿病等代谢性疾病的发生具有相关性。目前，脂肪组织已被定义为功能活跃的分泌和免疫器官，其通过自分泌、旁分泌、内分泌等作用，调节体内代谢，广泛参与炎症与免疫反应[2]。本文从免疫学研究进展着手，就常见脂肪因子与银屑病的相互关系作一综述如下。

1 脂联素（Adiponectin）

脂联素是脂肪组织中表达最丰富的激素，主要由白色脂肪组织分泌，具有增加胰岛素敏感性、促进糖脂代谢、保护血管、抗炎等重要作用。脂联素蛋白由apM1基因编码，该基因位于糖尿病、代谢综合征和心血管疾病的易感遗传位点区域[3]，大量研究已发现肥胖、糖尿病、冠心病患者的血清脂联素水平明显降低。临床研究证实，银屑病患者血清脂联素水平较正常对照组明显降低，接受常规治疗后的血清脂素数水平回升[4]，并伴随临床症状改善呈增加趋势。

脂联素能够抑制γδ-T细胞[5]中IL-17的产生，从而改善咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠银屑病样皮炎。体外研究发现，脂联素通过抑制THP-1细胞释放 TNF-α、IL-6、IL-12p40，通过抑制角质形成细胞释放IL-6，从而负向调控银屑病进程[6]。脂联素与其受体结合，调节 AMPK、Akt、NF-κB 等信号通路[7]抑制单核细胞衍生微粒（mono-MPs）介导的内皮细胞激活，从而抑制炎症的发生。综上可认为，脂联素在银屑病的发病过程是有益的。

2 瘦素（Leptin）

瘦素是由肥胖基因编码、白色脂肪细胞分泌的肽类激素，具有抑制食欲、加快代谢的功能。瘦素与体内脂肪含量有直接关系，女性高于男性，具有明显的性别差异。在IMQ诱导的银屑病样小鼠模型中，瘦素缺乏组的小鼠皮肤炎症较正常组加重[8]。而在临床重度银屑病患者中，瘦素和瘦素受体的表达显著高于正常组[9]。

瘦素受体（OB-R）具有多个不同亚型，其中长链受体OB-Rb能够激活JAK/STAT信号通路，是介导瘦素生物学功能的主要受体。研究表明，瘦素能够通过与其受体（OB-R）的结合，调节T细胞的功能及细胞因子的分泌，从而触发炎症反应。相反，在炎症环境下，IL-1、TNF-α、IPS的增加也可以增加瘦素的表达[10]。由此可见，瘦素与炎症有双向的调节作用。此外，瘦素还可以通过激活p38MARK信号通路的活化，刺激其下游转录因子NF-κB的调控，促进或加重炎症的发展。在树突状细胞（DC）细胞中，瘦素可以通过激活STAT3信号通路，上调IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α，同时下调IL-10产生，驱使细胞向辅助性T细胞（TH1）的方向分化[11]。综上说明，瘦素能够通过诱导分泌炎症因子而触发炎症环境，同时使细胞适应免疫微环境。银屑病患者体内瘦素及其受体的高表达，可能会通过促进炎症发生而加重病情。

3 内脂素（Visfatin）

内脏脂肪素简称内脂素，是一种存在于内脏脂肪和白细胞中特异性高表达的脂肪因子，主要由巨噬细胞产生。内脂素在被巨噬细胞浸润的脂肪组织中高度表达，常伴随有炎症的发生，并具有抗中性粒细胞凋亡的作用。血清中内脂素的水平，与IL-6及CRP水平呈正相关[12]。大量临床证据显示，内脂素在银屑病中的表达增加[13]。

研究发现，内脂素有类胰岛素样降血糖作用，在Ⅱ型糖尿病患者的血浆中内脂素水平明显升高。实验发现，内脂素可以通过触发MARK和PI3KAkt信号通路的表达，诱导VEGF、MMP2和MMP9生成，激活NF-κB的信号通路，促进炎症发生[14]。内脂素能够通过上调p38的表达和下调P-p38的表达调节机体炎症反应[15]。值得注意的是，慢性斑块状银屑病患者血清内脂素水平上升，但经治疗后其水平未见下降反而升高[16]，其机制可能与内脂素还受糖皮质激素、TNF-α、IL-6的调控，同时具有促炎和抗炎的作用相关。

4 抵抗素（Resisitin）

抵抗素是一种由脂肪细胞分泌的多肽类激素，主要存在于白色脂肪中，也在单核细胞、巨噬细胞中有所表达。抵抗素在炎症反应的过程中起作用，可以通过NF-κB信号通路增加炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β的分泌，加剧炎症反应[17]。研究显示，在中重度银屑病患者中，抵抗素水平伴随炎症严重程度的加重而增加[18]，而经治疗后血清抵抗素水平显著降低[19]。在一些炎症相关性疾病中，抵抗素的表达增高，并与 TNF-α、IL-2、IL-6、IPS、CRP 等炎症指标呈正相关关系[20]。此外，抵抗素还能趋化单核巨噬细胞向炎症组织迁移。由此可见，血清抵抗素水平可帮助预测银屑病患者并发症的情况，未来可能作为诊断银屑病的一个新标志[21]。

5 趋化素（Chemerin）

趋化素是一种主要由白色脂肪分泌的蛋白，能够促进免疫细胞向炎性部位趋化，通过与其受体结合发挥生物学效应。趋化素与炎症、代谢综合征、心血管疾病[22]等的发生发展都具有相关性。临床银屑病患者血清趋化素水平会随着炎症加重程度显著升高[23]。

趋化素有3个受体，即ChemR23、CCRL2和GPR1。受体ChemR23与趋化素结合后，能够调节体内钙磷代谢，通过G蛋白-Ac途径介导细胞内生物效应，参与代谢及炎症反应。CCLR2能在细胞表面富集趋化素，在中性粒细胞、树突状细胞、T细胞和巨噬细胞中均有表达[24]。GPR1与趋化素结合可能影响葡萄糖稳态[25]，但其信号途径的机制尚不明确。研究显示，趋化素能够介导抗原提呈细胞（APC，树突状细胞和巨噬细胞）的迁移，参与组织免疫和炎症应答，在银屑病的发病过程中具有促炎的作用。

6 网膜素（Omentin）

网膜素是一种在内脏脂肪中特异性表达的细胞因子，有网膜素-1和网膜素-2两种基因型。研究证实，网膜素-1具有调节代谢、炎症和改善胰岛素抵抗的生物功能[26]。网膜素可以通过抑制NF-κB和p38/JNK信号通路，阻断由内皮细胞介导的单核细胞黏附[27]。在银屑病的过程中，血浆网膜素的水平下降[28]，可能提示网膜素是一种在自身免疫疾病中发挥作用的候选因子。此外，考虑到网膜素-1水平降低与冠心病的发生存在关联[29]，可能增加银屑病患者罹患心血管疾病的风险。

7 结语

银屑病是一种与代谢相关的疾病，代谢性疾病的特点是肥胖、血脂异常、血糖和血压升高等，属于心血管疾病和脑中风的主要危险因素。综上笔者发现，瘦素、内脂素、抵抗素、趋化素、网膜素等脂肪因子一般被认为与心血管疾病、糖尿病、血脂异常等代谢性疾病相关，并且与银屑病之间存在一定关联。笔者通过文献检索，发现国内见刊的文章中对银屑病合并代谢性疾病的相关性分析较少，仅局限于对银屑病伴代谢紊乱的指标检测调查。然而越来越多的临床证据显示，银屑病患者罹患心血管、脑血管疾病的风险远高于正常人[30]，这也提示在银屑病患者中筛查代谢性疾病的重要性及必要性。

因此，银屑病不该被认为是一种单纯的皮肤病，需要用更严谨的态度去判断它的系统并发症。深入研究相关脂肪细胞的作用和机制，可能为银屑病未来的临床诊疗提供一些新的思路。