白细胞介素-33在炎症性皮肤病中的研究进展

彭戈，韩秀萍

（中国医科大学附属盛京医院，辽宁沈阳110004）

白细胞介素（IL）-33具有双重作用，既可以在核内调控基因转录，也可以分泌出胞外与转硫酶同系物 2（Homolog of sulfotransferase，ST2） 结合诱导Th2型细胞因子基因表达，调节Th2介导的免疫反应，参与炎症形成。近年来研究表明IL-33在一些炎症性皮肤病中作为炎症调控因子起重要作用，对疾病的诊断、评估以及治疗有一定的作用。

1 IL-33的生物学特性

1.1 IL-33及其受体的结构 2005年Schmitz等[1]在人的cDNA文库中鉴定出IL-33，并将之归为IL-1家族的一员，其基因定位于9号染色体9p24.1。细胞内首先合成相对分子质量为30 000的IL-33前体，经Caspase-1剪切后成为相对分子质量为18 000的成熟分泌形态，在其羧基末端可形成与受体结合的IL-1类分子特有的结构域。

IL-33的特异性受体ST2具有4种蛋白异构体：一种是跨膜型 ST2配体（ST2 ligand，ST2L），主要表达在Th2细胞、肥大细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞表面，IL-33可与之结合调控Th2细胞应答，参与炎症形成[2]。另一种是可溶性的IL-33受体分泌型 ST2（Soluble ST2，sST2），起捕获 IL-33 并抑制其效应的作用。其余两种受体为ST2剪切变体和ST2L剪切变体，分别在不同组织上也有表达，但目前研究较少。

1.2 IL-33的分泌与信号传导 IL-33在皮肤、结肠、胃、肺等器官的屏障组织细胞中高表达，当组织受刺激引起细胞损伤时，前体IL-331-270可分泌出胞外并经酶切作用，产生3种成熟的活性形式（IL-3395-270、IL-3399-270 和 IL-33109-270）[3]。研究表明，抗原相关的分子模式分子及一些细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-1和干扰素（IFN）-γ能刺激原代肺及皮肤成纤维细胞、角质形成细胞和巨噬细胞等分泌IL-33[1]。

IL-33的经典信号传导途径是通过与由ST2L和IL-1受体辅助蛋白（Interleukin 1 receptor accessory protein，IL-1RAP）组成的异二聚体结合后，产生活化信号传导至细胞内，募集下游的接头蛋白髓样分化因子88（Myeloid differentiation factor 88，MyD88），并最终激活 NF-κB、MAPK 和 AP-1等，导致相关基因的表达，从而诱导IL-4、IL-5和IL-13等Th2型细胞因子的产生和释放，参与Th2免疫调节应答。因此，目前多认为IL-33/ST2信号通路参与调节的免疫应答是多种炎症性疾病的潜在介质[4]。

2 IL-33与炎症性皮肤病

2.1 IL-33与特应性皮炎 特应性皮炎（Atopic dermatitis，AD）是一种常见的反复发作的慢性炎症性皮肤病，表现为瘙痒、多形性皮损并有渗出倾向，目前认为AD主要发病机制涉及遗传因素、皮肤屏障功能障碍、Th1/Th2失衡和感染因素等。Savinko等[5]则在丝聚合蛋白缺失小鼠中给予变应原或金葡菌外毒素刺激后，诱导出AD小鼠模型，发现其皮肤中IL-33和ST2明显升高。而本课题组和其他学者的研究也表明IL-33在AD患者的血清和皮损中均明显升高，且IL-33的表达水平与疾病的严重程度及Th2型细胞因子的表达水平呈正相关，表明IL-33可与ST2结合介导Th2型细胞免疫反应，促使免疫失衡导致AD发病[6-7]。近年的研究还表明IL-33可激活定植皮肤的固有淋巴细胞分泌Th2型细胞因子以及减少角质形成细胞中β-防御素-2的表达，参与AD炎症的形成[8-10]；而通过抑制IL-33则可以明显改善AD的症状[6]，表明了IL-33在AD发病机制中发挥重要作用，可以作为AD治疗的潜在靶点之一。

2.2 IL-33与银屑病 银屑病（Psoriasis）是一种常见的具有遗传倾向的慢性复发性、炎症性皮肤病，以鳞屑性红斑或斑块为典型表现。银屑病的病因还不十分清楚，多年来认为本病可能与遗传、感染、代谢障碍及免疫因素等有关。Mitsui等[11]检测了寻常型银屑病、关节型银屑病和脓疱型银屑病患者中血清IL-33的表达水平，比健康对照组明显升高，而经抗TNF-α治疗后患者病情改善，IL-33血清水平也随之下降，证明了IL-33的表达水平与银屑病严重程度的相关性。Patruno等[12]还发现伴皮肤疼痛银屑病患者皮损中IL-33 mRNA的表达也显著增高，表明IL-33可能还参与到银屑病疼痛症状的调节过程中，可以考虑用作银屑病疼痛评估的生物学指标之一。进一步研究发现，银屑病患者皮损中升高IL-33是由角质形成细胞分泌的，受TNF-α的调节，可作用于肥大细胞参与疾病的发生发展[13-14]。

2.3 IL-33与接触性皮炎 接触性皮炎（Contact dermatitis）是接触某些外源性物质后，主要在接触皮肤部位发生的急性或慢性炎症反应性皮肤病。Imai等[15]发现用二硝基氟苯刺激IL-33敲除小鼠，诱导的接触性皮炎模型的皮炎症状较野生型小鼠组显著减轻，提示IL-33在接触性皮炎形成过程中发挥重要作用。Dickel等[16]在变态性皮炎患者的皮损中发现较健康对照组明显增高的IL-33 mRNA；Guarneri等[17]则在患者血清中用EILSA检测到明显增高的IL-33，并分析其升高水平与变应原的种类无关，但与患者的瘙痒程度有关。Liu等[18]的研究表明IL-33的受体ST2在小到中等大小的背根神经节（DRG）中的神经元（包括支配皮肤神经的神经元）中表达，IL-33可通过与神经元表面受体ST2结合，诱导Ca2+内流进入DRG神经元，参与瘙痒感觉的形成。这些研究表明IL-33与接触性皮炎的炎症形成和瘙痒形成过程密切相关。

2.4 IL-33与过敏性紫癜 过敏性紫癜，又称亨诺克-舒恩莱茵紫癜（Henoch-Schönlein Purpura，HSP），是侵犯皮肤或其他器官的毛细血管及毛细血管后静脉的一种过敏性小血管炎。Chen等[19]在33例HSP患者的急性活动期的血清中检测到明显升高的IL-33。Wang等[20]则同时检测了HSP患者外周血单个核细胞中IL-33和sST2 mRNA的表达，也得到了IL-33 mRNA明显增高的结果，但sST2/IL-33比值较对照组却显著降低。另外，肖艳美等[21]还比较了过敏性紫癜肾炎（Henoch-Schönlein Purpura，HSPN）和HSP的儿童患者，发现HSPN组患儿急性期和恢复期血清IL-33水平均显著高于HSP组同期，且2组恢复期血清IL-33水平均显著低于急性期。目前也主要认为IL-33在HSP患者急性期活动中发挥重要作用，可能通过与抗内皮细胞抗体-IgA、抗心磷脂抗体-IgA相互作用导致血管免疫病理损伤，参与HSP的发病[19-20，22]，但IL-33在此过程的具体作用机制仍需深入研究。

2.5 IL-33与白塞病 白塞病（Behcet’s Disease，BD）是一种慢性炎性系统性血管炎。BD的确切病因未明，多倾向于与病毒和细菌感染、自身免疫和遗传等因素有关。IL-33在BD中作用仍存在争议。研究者们检测分析发现BD患者血清IL-33和皮肤IL-33mRNA的水平均显著升高，且与BD的疾病活动度相关，认为IL-33能促进BD的炎症发生[23]。Hamzaoui等[24]还针对22例神经白塞病的患者进行了检测，发现其脑脊液中的IL-33蛋白和mRNA水平的表达也是显著升高的，且与趋化因子MCP-1和IP-1的表达呈正相关。但Koca等[25]在117例BD患者中也检测了IL-33的表达，发现血清中IL-33的表达水平与正常对照相比差异无统计学意义，而急性活动期BD患者中的IL-33表达较非活动期患者和健康对照组均明显下降；另外，还对BD患者中IL-33的4种单核苷酸多态性位点（rs7044343，rs1157505，rs11792633和rs1929992）进行了检测，通过与健康对照比较发现其中rs7044343和rs11792633与疾病病情缓解有关，其他位点无显著性差异，从而认为IL-33在BD发病中起保护性作用。因此，目前关于IL-33在BD发病中的发挥的作用及其具体作用机制仍需要更进一步的研究。

2.6 IL-33与其他炎症性皮肤病 皮肤角质形成细胞在不同刺激下可分泌大量的IL-33[1]，其受体ST2主要表达在Th2细胞，肥大细胞等免疫细胞上，提示IL-33/ST2信号通路可能在其他免疫介导的炎症性皮肤病中也发挥重要作用。如慢性荨麻疹患者皮损和血清中的IL-33水平较正常对照组显著升高，且血清中的IL-33下降可以作为经枸地氯雷他定治疗后病情改善的指标之一[26-27]；IL-33基因rs1929992单核苷酸多态性还是中国汉族人群系统性红斑狼疮易感性的生物标记之一[28]；另外，大疱性类天疱疮患者的血清和疱液中sST2浓度较正常对照组也显著增高，且与病变皮肤的面积相关，提示sST2可以作为疾病严重程度的诊断标志之一[29]。可见，IL-33参与到多种炎症性皮肤病的炎症形成过程中，而这种对皮肤造成损害的急性期炎症性应答反应依赖于肥大细胞的参与，因为IL-33介导的炎症反应在肥大细胞缺失小鼠中会延迟出现[30]。

3 结语

综上所述，IL-33可作为致炎细胞因子可与ST2结合介导Th2免疫应答反应，参与多种疾病的生理和病理过程，在AD、银屑病、接触性皮炎、HSP、BS、荨麻疹、系统性红斑狼疮和大疱性类天疱疮等多种炎症性皮肤病中发挥重要的作用。然而，IL-33及其信号通路在这些疾病中的作用机制尚未清楚。因此，对IL-33及其信号通路的深入研究将对此类皮肤病的临床诊断和治疗提供新的指标和治疗靶点。