保留神经血管束前列腺癌根治术的发展与展望

徐向来， 郭剑明

复旦大学附属中山医院泌尿外科，上海 200032

前列腺癌是困扰老年男性的主要健康问题之一[1-2]。相比其他肿瘤，前列腺癌具有预后佳、生存时间长的特点，再加上前列腺癌根治术不仅需要控制肿瘤发展，也是一个功能重建手术，随之带来较高的术后生活质量要求[1-3]。据此而提出的前列腺癌手术“三连胜”包括了肿瘤控制、尿控、性功能康复正体现了现代外科“以人为本”的理念。机器人外科手术系统自从问世以来，由于具有微创、3D视野、放大倍数高、机械臂操作稳定灵活、学习曲线较短等优势，越来越多地被应用于辅助腹腔镜根治性前列腺切除术[2-6]。机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术在保留神经血管束方面的优势得天独厚，具有更好的术后尿控及性功能康复[4-8]。本文就前列腺癌根治术的发展现况进行回顾，并就发展前景作一展望。

1 根治性前列腺切除术的起源与发展

随着早期筛查和早期诊断的成熟和推进，前列腺癌的发病情况正在发生巨大变化。前列腺癌患者的中位确诊年龄从64.3岁逐渐降至62.7岁，而局限性前列腺癌患者比例也从36.4%升至51.4%[1]。20世纪40年代爱尔兰医生Millin首创耻骨后根治性前列腺癌切除术(RRP)，并作为经典术式延续至今[2]。但由于术中常出现危及生命的出血、术后性功能障碍发生率高达100%及多数患者出现严重尿失禁等缺陷严重限制了该术式的应用[2]。1979年，Walsh通过尸检，对前列腺及其周围的组织进行了深入研究，阐明了前列腺与神经血管束的解剖关系，并提出了经耻骨后至前列腺的解剖入路，从而获得良好的术野暴露[3]。正常血管神经束的保留和膀胱颈部的重建使得术后尿控和性功能恢复得到极大改善，是根治性前列腺切除术(RP)的里程碑。RP至今仍是前列腺癌根治术的经典手术，虽然目前临床开展有逐渐减少的趋势，但欧洲泌尿外科学会指南仍将其列为前列腺癌手术的重要术式之一。

随着微创概念的提出和腹腔镜器械的改进，RP进入了一个新的领域——腹腔镜下根治性前列腺切除术(LRP)。1997年，Schuessler等[4]首次报道了LRP，将前列腺癌的手术治疗领入了微创时代。然而，LRP开展初期，手术操作难度较高，存在二维手术视野、眼手操作不协调、操作空间减少及触觉反馈减弱等腔镜操作难点，使得平均手术时间过长，且在肿瘤控制、尿控和性功能保护等方面，未体现出优势。随后经过数年的不断尝试与改良，LRP逐渐被患者及外科医生接受，并得到大规模推广。

近年来，da Vinci机器人系统的问世，使得微创根治性前列腺切除术成为可能。与传统腹腔镜手术相比，达芬奇机器人拥有3D视野、7个自由度的运动模式、10倍的放大倍数及稳定的机器人手臂等明显优势，极大地提高了外科医生的操作能力及术中准确识别解剖结构和层次的能力，降低了手术难度并加快了学习速度。2000年，Abbou和Binder等首次报道了机器人辅助下前列腺癌根治术(RARP)，揭开了前列腺癌治疗的新篇章[5-6]。2003至2007年，美国微创前列腺癌根治术(包括腹腔镜和机器人手术)的开展比例从4.9%上升至44.5%，而开放前列腺癌根治术的开展率从89.4%降至52.9%[7]。机器人手术已成为欧美国家前列腺癌手术治疗的主要方法[8-9]。

2 前列腺癌手术的“三连胜”与微创手术的发展

前列腺癌根治术后远期随访研究显示，术后15年仍有高达75%的患者未出现术后肿瘤复发，肿瘤特异性生存率近95%[10]。相对较好的预后和较长的生存时间赋予了前列腺癌有别于其他肿瘤的独特治疗目标。因此，前列腺根治性切除术的三大目标(控制肿瘤、尿控、恢复性功能)应运而生，这也被称为前列腺癌手术的“三连胜”[11]。因此，前列腺癌手术后的随访指标，也应包括这三大目标。

2.1 尿失禁与性功能障碍的随访标准 尿失禁会严重影响患者术后生活质量，也成为外科医生最关注的术后并发症之一。尿失禁发生率与很多因素相关，如外科医生的经验、患者年龄(>70岁的患者发生率显著增加)及神经保留[11]。尿控始终没有统一的术后评估标准。多数研究使用尿垫来评估术后尿控状况。目前使用较广泛的主要有3种主观标准：(1)不需使用尿垫或仅需要偶尔使用；(2)每日使用0～1块尿垫，但仅有偶尔尿滴沥；(3)每日使用0～1块尿垫。但主观的尿控标准存在多处不足：患者对尿失禁及潮湿尿垫的忍受程度不同、患者对尿垫的预防性使用、外科医生对患者减少尿垫使用的鼓励，都会导致术后尿控随访数据的偏倚[14]。因此，也有部分研究针对这种情况采用了相对客观的评估标准，如尿垫质量来反映术后尿控水平。尿垫试验通过称重，对比测试前后尿垫质量的变化来定量评估尿失禁的程度。目前已有从20 min至24 h的多种试验方案[15]。其中，1 h尿垫(1-hr pad test)测试经过完善，已经拥有了相对标准化的操作流程，因此也被国际尿控学会推荐作为尿失禁的检查方案。1 h尿垫试验的流程是在1 h内，受试者不能排尿。具体步骤如下：试验前预先在会阴放置经称重的干燥尿垫。初期15 min受试者喝500 mL无糖无盐饮用品。之后30 min患者行走，伴有上下台阶。之后的15 min患者坐立10次，用力咳嗽10次，跑步1 min，拾起地面5个小物体再洗手1 min。在试验60 min结束时，将尿垫称重，要求患者排尿并测量尿量。此试验对无尿失禁的客观定义是:尿垫试验中的质量增加小于1 g，肉眼观察尿垫上没有尿色，用手触摸无明显潮湿感[15]。

相对于尿控，性功能是一个更加主观、难以通过具体检查量化定性、定量的指标，但却与RP患者术后生活质量息息相关。甚至会导致患者拒绝接受RP治疗。Walsh等[16]通过是否需要5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂完成性行为来定义勃起功能障碍。也有众多研究者采用国际勃起功能评分(international index of erectile function，IIEF-5)来评估性功能，并划分了>16分、>21分或>22分的分级标准；也可在IIEF-5的基础上，增加如“勃起硬度是否能够完成性行为”“是否对勃起程度满意”等指标来细分勃起功能障碍程度[17-19]。

2.2 微创手术的发展与前列腺癌手术的“三连胜” 随着腹腔镜与机器人在外科领域的使用，越来越多的肿瘤手术获得了精细解剖性切除的机会，特别是对于根治性前列腺切除术这类在小空间中操作并需要功能重建的术式。大样本的meta分析结果提示，与开放手术相比，LRP术中出血量由745.3 mL降至377.5 mL，术中输血率由16.5%降至4.7%，术后住院天数缩短至6.3 d，LRP术中并发症发生率为1.6%，围手术期并发症发生率为11.1%[20]。其他学者也相继发表了关于LRP的大样本临床研究，认为在技术成熟后，LRP手术可以获得与开放手术相似的治疗效果[21-23]。

相对于LRP，机器人辅助腹腔镜视野更加灵活，操作能够更加精细，为精准地解剖性切除前列腺创造了条件。虽然2008年前的RARP研究未能显示其相对RRP、LRP的优势[24]。但随着技术的成熟，近年来的多项研究均提示RARP能够获得与LRP相似的肿瘤学预后，同时大幅降低术中出血量(377.5 mLvs188.0 mL)，术中输血率(4.7%vs1.8%)，术后住院天数平均4.0 d[20,22]。RARP在改善围手术期并发症发生率的同时，将远期尿失禁比例降至约9%，优于开放手术(OR=1.53)与LRP(OR=2.39)[23]。术后1年的性功能恢复率也高于开放手术(OR=2.84，P=0.002)与LRP(OR=1.89，P=0.21)[23]。尽管在与LRP的对比中，RARP的优势差异并无统计学意义，但这可能与相对多样化的性功能恢复定义有关。相信未来随着机器人手术技术的成熟、经验的积累及研究样本量的增加，越来越多的研究会进一步证实其在根治性前列腺切除术中的优势。

3 保留神经血管束(neurovascular bundle, NVB)的根治性前列腺切除术

3.1 保留神经血管束的适应证 根治性前列腺切除术的首要目的是控制肿瘤。但控制肿瘤并不是外科医生唯一追求的目标，对于前列腺癌这种生存期较长的疾病，术后生活质量也应该引起外科医生的关注。保留神经的RP在大多数局限性前列腺癌患者中是安全可行的，很少需要同时切除双侧神经血管束，但目前也缺少较好的量化指标来制定保留神经血管束的手术适应证[26-27]。明确的禁忌证是高危病理，如大于cT2c、cT3期及Gleason评分>7分的患者。术前也可结合患者的勃起功能状况与性生活需求来考虑。但因为神经血管束对排尿控制发挥着体神经和自主神经的双重作用，双侧神经血管束的切除将带来更高的尿失禁发生率，所以即使是伴有勃起功能障碍的前列腺癌患者，神经血管束的切除也需要谨慎权衡。也有研究报道，通过制定一定的评分标准，可以帮助外科医生进行术前初步评估，判断能否保留神经血管束[28-29]。但是因为这些研究是单中心研究，病例数少、评分结果与术中结果差异较大等，结果未能得到广泛的推广。

而对于术前符合保留神经RP适应证的患者，也需要在术中才能做出最终决定。打开盆内筋膜后，如果在盆侧筋膜内触及硬结，则需广泛切除该侧神经血管束；虽然未触及硬结，但游离时发现神经血管束固定在前列腺上，也需切除该侧神经血管束。此外，切除单侧神经血管束的术前评估并不完善，各项研究采用的入组标准均不同，多数研究需要结合穿刺病理进行初步判断：穿刺病理为Gleason 4+3及以上或穿刺阳性针数高于16%～30%，可考虑切除该侧神经血管束[30-31]。

3.2 保留神经血管束与术后尿控、性功能恢复 保留神经血管束的根治性前列腺切除术能够明显降低术后尿失禁的发生率。Reeves等[32]通过对27项共13 749例患者数据的meta分析发现：保留神经血管束的RP患者术后≤6周、3～4个月、6个月、12个月恢复尿控的比例分别为42.2%、64.8%、88.9%、83.9%，显著高于未保留神经的RP术在相同时间点的尿控(26.8%、47.6%、69.8%、75.2%)。结果提示接受保留神经血管束的RP(不论单侧或双侧)患者术后早期的尿失禁发生率均低于未保留神经的对照组(≤6周、3～4个月、6个月的RR分别为1.40、1.23、1.26)。但远期(≥12个月)尿控随访显示组间差异无统计学意义。相似的结论也出现在保留双侧神经血管束的患者与对照组之间。而通过对比保留双侧神经血管束和保留单侧的患者，只有≤6周时，尿失禁随访数据差异有统计学意义(RR=1.21)。这意味着保留双侧神经血管束将更快速地恢复术后患者尿控，降低尿失禁发生率；而目前暂无明确的证据证明最大程度保留神经血管束能够明显减少术后远期尿失禁的发生。

相对于RP术后的尿失禁，性功能恢复的随访因为存在较大的主观因素及较低的依从性而更加困难，失访率也明显增加。各项研究间差异存在统计学意义。神经血管束对勃起功能的重要性很容易让人理所当然地联想到双侧的保留将大大优于单侧。Nakiri等[33]的报道则显示，保留双侧神经相较单侧能够显著改善患者术后短期、长期的性功能康复。相反，Finley等[31]对共96例患者进行术后随访，结果发现保留单侧或双侧神经血管束远期性功能恢复并无明显差别，丰富的交通支及代偿功能可能与此有关。但该研究中保留单侧神经血管束患者较少，总体样本量也较小。Nilsson等[34]的研究显示，接受保留双侧神经RP的患者术后3个月、6个月、12个月进行随访，分别有52.8%、57.7%、86.7%的患者性功能恢复正常。保留单侧神经RP的患者分别有32%、44%、86.7%的患者术后恢复勃起功能。该研究提示，尽可能保留双侧神经血管束可能仅对近期性功能康复有益，却增加了手术阳性切缘的发生率[34]。2017年，Nguyen等[35]研究发现：RP术后3个月保留双侧神经血管束的患者勃起功能障碍(ED)的发生率为56.1%，保留单侧的患者ED发生率为75.3%，低于未行神经保留的患者(94.0%)。长期随访结果显示，RP术后12个月保留双侧神经血管束的患者ED发生率为30.6%，保留单侧的患者ED发生率为50.5%，低于未行神经保留的患者(72.1%)[35]。这意味着患者接受保留神经血管束的RP后，无论是短期或长期发生勃起功能障碍的比例均较低。而保留双侧神经相对仅保留单侧，也能明显改善患者RP术后的性功能恢复。

4 神经血管束的手术平面与评分系统

一直以来，泌尿外科医师都试图在前列腺周围寻找一个血管神经较少的筋膜间隙，以期在此间隙分离切除前列腺，最大程度地切除肿瘤、避免切缘阳性，同时减少围手术期及远期并发症。目前根治性前列腺切除可分为筋膜外、筋膜间和筋膜内3种。在手术过程中根据不同的患者可以选择不同的解剖平面。筋膜外术式就是在肛提肌筋膜侧面和前列腺筋膜/狄氏筋膜后方进行解剖分离。采用该术式，神经血管束将被完全切除，最大程度切除前列腺周围组织和最大程度保证切缘阴性，但是它将引起勃起功能障碍，适用于无性生活需求的患者。筋膜内术式就是在前列腺包膜平面，在前列腺前/后外侧和前列腺筋膜/狄氏筋膜前侧的前列腺筋膜内切除。筋膜内切除方法可以完整保留神经血管束，对尿道括约肌的损伤较小，降低了术后勃起障碍及尿失禁的发生率，但同时手术难度明显加大，需关注因解剖过深而致切缘阳性的风险。筋膜间术式是在前列腺筋膜内解剖分离，在其后外侧保留部分神经血管束。由于个体解剖变异，神经血管束可能会部分切除，有一定的勃起功能障碍发生率。但与前列腺筋膜内切除相比，该术式有更加安全的手术切缘。由于保留更多的神经纤维和前列腺周围组织，筋膜内切除在术后早期勃起功能康复及尿控功能的恢复上要优于筋膜间切除，而切缘阳性率在pT2期患者中无显著差异[36]。

近年的研究将神经血管束的解剖分离提升到一个新的高度，继续细分筋膜间近段和远段解剖平面，并提出新的分级系统来定义前列腺肿瘤安全切缘。Tewari等[37]提出了4级评分，采用前列腺外侧静脉作为新解剖平面的标志物，同时也作为一种测量尺度，从1级代表最大神经保留到4级代表没有神经保留。1级：在前列腺外周静脉和前列腺包膜间的解剖平面；2级：仅在静脉层面；3级：在前列腺和静脉间保留更多组织；4级：筋膜外解剖切除[37]。采用Tewari提出的分级系统，Srivastava等[38]研究发现，早期恢复尿控和神经保留分级系统是相关的，1级神经保留72%患者可以早期恢复尿控，2～4级神经保留则分别为55%、46%、44%。此分级关于勃起功能的恢复有待进一步研究。

Patel等[39]提出了不同的5级评分系统，与Tewari的研究相反，5级代表最佳神经保留，1级代表神经完全切除。该系统采用前列腺外周动脉作为标记物，走行于前列腺外周边缘。这些动脉在73%的前列腺腺体解剖中得到证实[40]。最大神经保留评分为5级，在标记动脉和前列腺包膜间钝性分离。4级：需要在动脉和前列腺假包膜间越过神经血管束进行锐性分离。术中通过一层覆盖前列腺并在动脉旁消失的脂肪组织确认。3级：解剖平面建立在标记动脉外侧，因此在前列腺侧血管蒂水平离断动脉。术中通过一层覆盖前列腺，并在标记动脉下方的脂肪组织确认。2级：解剖平面建立在动脉外侧数毫米位置，紧挨着前列腺边缘，术中通过一层较厚的覆盖前列腺并包裹动脉的脂肪组织确认。1级：筋膜外切除。Schatloff等采用这种分级系统报道了在前列腺中神经组织保留的数量[41]。结果证实，随着分级度增加，前列腺周围神经组织逐渐减少。这种分级系统是否符合术后尿控、性功能的恢复尚无完善数据，仍有待进一步的研究证实。

神经血管束的解剖具有个体性差异，解剖平面的不同观点和分级系统目的是为了在前列腺手术中在保证安全切缘的情况下，尽可能保留神经。目前还没有统一的分级系统可以使用，相关研究也正在持续推进。可以预见的是，在未来更加精细的解剖分级需要基于高分辨的机器人手术系统，这也为机器人辅助根治性前列腺根治术的发展提供了广阔的空间。