1例PBC合并高胆固醇血症及严重皮肤瘙痒患者的药学监护

朱 红，陈喜翠，杜 薇，赵庆国（.解放军0医院临床药学中心，北京 0009；.安阳市人民医院药剂科，河南 安阳455000；.廊坊市人民医院药学部，河北 廊坊 065000）

原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病[1]。目前发病机制尚不完全清楚，可能与遗传背景及环境等因素相互作用所导致的异常自身免疫有关，多见于中老年女性；如不及时治疗，最终可发展为肝硬化，其并发症有腹水、肝性脑病、食管和胃静脉曲张破裂出血、肝肾综合征等[2]。PBC亦可诱发血脂紊乱，临床上约有80%的PBC患者有不同程度的血脂代谢异常，以低密度脂蛋白明显升高为主要特点[3-4]，故对于PBC合并高脂血症患者，应选择对肝脏影响较小的降脂药物。PBC患者临床表现多为乏力和皮肤瘙痒[1]，在一定程度上影响患者的正常生活，笔者对1例PBC合并高胆固醇血症伴有严重皮肤瘙痒患者的治疗方案进行分析，旨为临床用药提供参考。

1 病例概况

患者，女性，31岁，于2016年10月18日因“皮肤瘙痒2年，加重2个月”入院。20年前曾患有急性黄疸型肝炎，已治愈，无其它慢性疾病。曾行过敏原检测，对“花木、螃蟹”过敏，无药物过敏史及不良反应史。2014年底患者无明显诱因出现皮肤瘙痒，近两个月明显加重，严重影响睡眠，入院后肝穿组织病理诊断示：重点考虑原发性胆汁性肝硬化，Ⅱ期；不除外重叠自身免疫性肝炎，病变程度相当于G2S2。2016年10月18日生化检查示：总胆固醇（TC）12.56 mmol·L-1、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）8.85 mmol·L-1、甘油三酯（TG）2.13 mmol·L-1、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）2.29 mmol·L-1、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）76 U·L-1、丙氨酸氨基转移酶（ALT）65 U·L-1、碱性磷酸酶（ALP）280 U·L-1、γ-谷氨酰基转移酶（GGT）168 U·L-1。给予熊去氧胆酸胶囊、复方甘草酸苷注射液、阿托伐他汀钙片、马来酸氯苯那敏片等治疗。10月26日化验结果示：AST 67 U·L-1、ALT 28 U·L-1、ALP 267 U·L-1、GGT 196 U·L-1，AST、ALT趋于好转，但GGT、ALP下降不明显，且患者瘙痒症状无缓解，遂于10月31日将马来酸氯苯那敏换为盐酸舍曲林片50 mg·d-1，皮肤瘙痒有明显好转。11月2日化验ALP 285 U·L-1、GGT 226 U·L-1，较前升高，考虑为舍曲林导致阿托伐他汀钙血药浓度升高，引起肝功能指标波动，于11月3日调整降血脂药物为瑞舒伐他汀钙10 mg·d-1，减少舍曲林剂量为25 mg·d-1。11月7日化验肝功能示ALP 291 U·L-1、GGT 230 U·L-1，较前仍有升高，遂将熊去氧胆酸加量，停用舍曲林。停用舍曲林后，患者诉瘙痒明显加重，于11月10日再次使用舍曲林25 mg·d-1治疗瘙痒，11月15日复查AST 46 U·L-1、ALT 11 U·L-1、ALP 208 U·L-1、GGT 210 U·L-1，肝功能稳定，较前有明显好转，皮肤瘙痒亦得以控制，好转出院。药师院外电话随访，患者于当地医院复查肝功能指标已基本恢复正常。

2 主要治疗过程及药学监护

2.1 PBC合并高脂血症患者治疗药物的选择及监护

该患者入院后化验结果提示：TC 12.56 mmol·L-1、LDL-C 8.85 mmol·L-1、TG 2.13 mmol·L-1、HDL-C 2.29 mmol·L-1，临床诊断为以胆固醇升高为主的高脂血症，即高胆固醇血症，故临床首选他汀类药物[5]。他汀类药物为羟甲基戊二酰单酰辅酶A还原酶抑制剂，是目前最重要的有效降低LDL-C的药物，其作用除了调血脂以外，还具有稳定动脉粥样硬化斑块、抗炎、改善内皮细胞功能等作用，常见不良反应为恶心、胃肠不适等，严重的不良反应主要为转氨酶升高、肝损伤、肌病、肌炎、横纹肌溶解、肾衰竭等[6-7]。

目前临床常用的他汀类药物主要有阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀[8]。按溶解性分类：普伐他汀和瑞舒伐他汀为水溶性，其余为亲脂性。按合成方式分类：辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀为天然他汀类，阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀为人工合成的他汀类。按代谢途径分：1）主经肝脏代谢：阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀经肝脏CYP3A4酶代谢，氟伐他汀经CYP2C9酶代谢，而普伐他汀不经过肝脏P450酶代谢；2）多数不经肝脏代谢：瑞舒伐他汀和匹伐他汀约90%不通过肝脏代谢，10%左右通过肝脏CYP2C9酶代谢[6]。从降低LDL-C的强度分析，目前有文献[9]研究结果表明，除匹伐他汀在临床应用较少以外，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀降LDL-C作用最为显著，故在临床PBC合并高胆固醇血症患者建议优先选择对肝脏影响较小的瑞舒伐他汀。

临床药师结合该患者病情，建议临床使用瑞舒伐他汀，临床医生予以采纳该建议。虽然药品说明书指出瑞舒伐他汀钙在一日中的任何时间服用均可，食物对其无影响，但是药师考虑胆固醇在肝脏中主要于夜间合成的特点，建议患者晚上睡前服用瑞舒伐他汀。

在使用他汀类药物期间，临床药师对患者进行药学监护如下：1）监测患者的肝功能，如ALT、AST、GGT，若转氨酶出现明显升高，应警惕是否是由他汀类药物所引起的不良反应，必要时停药；2）监测肌酸激酶（creatine kinase，CK）值，观察患者是否发生肌痛、肌炎等不适，如若发生立即停药；3）监测肾功能水平变化，瑞舒伐他汀主要经肾脏代谢，应警惕由此引起的肾功能异常；4）监测患者血脂水平是否改善，尤其是LDL-C水平，以评价药物治疗的有效性。

2.2 舍曲林应用于PBC患者皮肤瘙痒的治疗方案及监护

患者因“皮肤瘙痒2年，加重2个月”入院，具体表现为全身皮肤瘙痒，严重影响睡眠，入院后给予马来酸氯苯那敏后症状无改善。

皮肤瘙痒可见于20% ～ 70%的PBC患者，可表现为局部或全身瘙痒，通常晚间卧床后较重，或因接触羊毛、其他纤维制品、热或者怀孕而加重[1]。该患者表现为全身瘙痒难忍，晚间卧床后较重。目前PBC患者的皮肤瘙痒的机制尚不完全明确，一般认为是皮肤内神经末梢与胆汁淤积使体内潴留的一种或者几种物质（尤其是胆汁酸）间相互作用所致。近年来认为胆汁淤积时瘙痒的发生可能是中枢神经源性，与中枢阿片受体活性增加有关，同时外周性瘙痒也被认为主要由一些瘙痒介质引起，如组胺、组胺释放因子、5-羟色胺（5-HT）、前列腺素等，5-HT能兴奋C纤维伤害感受器，注入皮内可引起瘙痒和疼痛，其作用机制是5-HT作用于5-HTⅢ型受体，经膜去极化而兴奋皮肤感受神经纤维从而引发瘙痒[10]。

2015年相关专家共识[1]中指出，舍曲林可用于PBC患者皮肤瘙痒的治疗。盐酸舍曲林是一种强效、有选择性的5-HT再摄取抑制剂，临床主要用于抑郁症的相关症状，包括伴随焦虑、有或无狂躁史的抑郁症、强迫症的治疗，但有研究表明其对PBC患者的皮肤瘙痒具有一定的疗效，因此药师建议临床医生使用舍曲林，同时密切观察患者皮肤瘙痒症状是否改善。

在舍曲林治疗皮肤瘙痒期间，临床药师参与该患者的用药监护：1）关注患者皮肤瘙痒情况是否缓解，适当使用物理疗法缓解瘙痒；2）监测患者肝功能、肾功能水平；3）观察患者是否出现胃肠反应和精神症状，建议患者早饭后服用。

2.3 他汀类药物和舍曲林的相互作用及监护

他汀类药物中阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀通过CYP3A4酶代谢；氟伐他汀通过CYP2C9酶代谢；瑞舒伐他汀约10%经CYP2C9酶代谢，其余不经肝脏代谢；普伐他汀经过肝脏代谢，但P450酶不参与其代谢过程[6]。盐酸舍曲林主要经肝脏代谢，具有抑制CYP3A4酶的作用，有报道指出当舍曲林与阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀合用时，会影响这些药物的代谢，从而增加他汀在体内的血清浓度，导致不良反应发生的风险增加。目前舍曲林对CYP2C9酶等其他肝药酶的影响尚不明确[11]。

该例患者主诉使用舍曲林后瘙痒明显减轻，停药后感觉瘙痒明显，再次使用瘙痒明显好转，故药师评价舍曲林治疗皮肤瘙痒有效。但患者在联用阿托伐他汀和舍曲林期间出现ALP和GGT升高，药师考虑可能是舍曲林与阿托伐他汀相互作用导致后者的血清浓度升高所致，通过调整舍曲林及他汀类药物的使用后，患者肝功能好转。综上，药师考虑该患者可继续使用瑞舒伐他汀钙10 mg·d-1治疗高胆固醇血症，舍曲林25 mg·d-1缓解皮肤瘙痒，同时告知患者两药合用的相互作用较小，但仍需定期监测肝功能、血脂，并坚持服用熊去氧胆酸治疗PBC。

3 总结

PBC为一种自身免疫性肝病，临床表现为皮肤瘙痒和乏力，亦常伴有血脂异常，尤其以LDL升高的高胆固醇血症居多，目前临床对于此类患者的治疗方案仍然以熊去氧胆酸为一线药物，同时进行抗炎、保肝、降酶、退黄、营养支持以及纠正血脂等对症治疗。由于此类患者通常联合用药较多，应警惕由药物相互作用而导致病情加重或住院时间延长。目前他汀类药物作为PBC合并高胆固醇血症患者的一线用药，具有良好的降脂作用，在临床中广泛应用，由于其具有一定的肝脏毒性，可引起转氨酶的升高，所以在临床中推荐使用对肝脏影响较小、降脂作用较强的瑞舒伐他汀和匹伐他汀。该患者全身皮肤瘙痒严重，舍曲林作为PBC指南中对于患者皮肤瘙痒治疗的推荐用药，用于该患者皮肤瘙痒的治疗，临床效果明显。

舍曲林作为CYP3A4酶抑制剂，与他汀类药物必须合用时，应避免使用由CYP3A4酶代谢的阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀，尽量选择经肝脏代谢较少的瑞舒伐他汀和匹伐他汀，或选择经过肝脏代谢但不需肝药酶参与的普伐他汀，从而避免因联用舍曲林而使他汀血清浓度升高，增加不良反应的发生风险。

临床药师参与了该患者的整个治疗过程，重点关注患者的皮肤瘙痒情况和肝功能、肾功能、CK、凝血等指标，并对患者入院和出院进行了用药教育和疾病知识普及，交代患者对于熊去氧胆酸、瑞舒伐他汀等药物的服用方法和注意事项，重点强调按时、按量、按疗程服用药物的重要性，并且与患者积极沟通减轻心理负担，临床医生和患者对临床药师的工作给予了充分肯定。

[参考文献]

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