糖尿病相关皮肤病易感基因的研究进展

籍丽玥 王晓华 杨 斌

糖尿病是一种全世界公认的慢性内分泌疾病。糖尿病分为1型、2型、特异型及妊娠糖尿病四种类型。其中2型糖尿病占所有糖尿病的95%以上。据统计,约有30%～91%的糖尿病患者合并皮肤损害[1]，一般可以分为4 类:①糖尿病相关的皮肤病变；②糖尿病并发症引起的皮肤病变;③感染;④药物反应。

糖尿病伴发皮肤病的病因及机制尚不明确，目前公认病因主要有代谢紊乱、血管病变、神经病变、免疫系统异常及糖尿病相关的其他疾病，近期研究发现部分糖尿病相关的皮肤病变(如银屑病、白癜风、黑棘皮病等)，具有与糖尿病相关的易感基因。共同易感基因的发现也为探索糖尿病相关皮肤病病因提供了新思路。

1 糖尿病相关皮肤病的发病机制

高血糖可产生不同结构的非酶糖基化(nonenzymatic glycosylation，NEG)，NEG又可以促使非酶糖基化终产物(AGEs)生成。AGEs的聚集可引起皮肤增厚、关节活动受限、抑制皮肤的增殖能力，使胶原纤维刚性增加，从而使得糖尿病患者皮肤柔韧度下降，且更易破损，不易修复[2]。高血糖还可致基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制剂(TIMPs)比例失衡。MMPs主要参与细胞外基质降解、促进新生血管生成、调节细胞黏附、激活炎症反应，TIMPs是其天然抑制物。而MMPs与TIMPs比例失调可使得细胞外基质的降解与合成紊乱，功能不能正常发挥，且皮肤胶原变少，皮肤变薄[3]。

Xu等[4]研究人员发现糖尿病皮损淋巴细胞凋亡率明显较正常升高(P<0.05)，电子显微镜显示大量淋巴细胞皱缩和破损，且淋巴细胞线粒体含量较少，抗炎功能下降。

糖尿病除引起机体免疫及代谢紊乱，久病还可引起皮肤末梢神经及微血管功能异常。Maser等[5]通过测量受试者体内骨桥蛋白(Osteopontin，OPN)水平来研究神经系统与糖尿病皮肤病变之间的关系。OPN表达上调可诱导炎性介质的分泌并抑制免疫细胞凋亡，导致神经系统病变[6]。而糖尿病足的血清OPN含量较正常人群明显升高，提示神经系统病变参与了糖尿病皮肤病的发病。

随着GWAS技术的发展已有大量证据发现一些糖尿病相关皮肤病拥有与糖尿病类似或相同的易感基因。其主要通过免疫炎症通路(银屑病、白癜风、扁平苔癣、环状肉芽肿)、胰岛素抵抗相关通路(黑棘皮病、类脂性渐进坏死)及脂类异常代谢通路(银屑病)等相互作用、相互影响。

例如，2006年Krentz发现在对2型糖尿病合并银屑病的患者使用格列酮类(PPAR-γ激动剂)药物治疗时其银屑病皮损有部分缓解作用。随后Hack等研究发现PPAR-γ基因通过影响脂类代谢途径，可诱导银屑病样皮损[7]，而在更早的时候Ghoussaini等人已发现PPAR-γ基因为糖尿病易感基因，其表达上调可使下游的脂联素及胰岛素敏感性激素表达下调，使脂类代谢出现紊乱。由此推测PPAR-γ基因通过脂类代谢方面联系两种疾病。此外，黑棘皮病相关易感基因胰岛素受体(insulin receptor, INSR)基因的发现，证实IR与黑棘皮病发病具有显著相关性，进而从胰岛素抵抗方面证实了糖尿病与黑棘皮病之间的相关性[8]。而白癜风易感基因PTPN22的发现，则通过炎症通路证实了白癜风与糖尿病之间的联系[9]。

2 糖尿病相关的皮肤病变

2.1 类脂质渐进性坏死(necrobiosis lipoidica，NL) 类脂质渐进性坏死是一种慢性肉芽肿性皮肤病，临床上以胫前出现大片境界清楚的紫红色硬皮样斑块，中央呈棕黄色凹陷性萎缩为特征。11%～65%的NL患者有糖尿病，20%有糖耐量异常或糖尿病家族史[10]。

NL的发病机制与糖尿病的确切关系最常见的说法为血管管腔闭塞或微血管病变。2009年Ngo等通过免疫组化法检测NL皮损成纤维细胞的GLUT-1(人红细胞葡萄糖转运蛋白)受体，发现其表达上调与患处血流量减少密切相关，而高血糖可引起GLUT-1表达上调导致管腔闭塞，导致胶原蛋白变性，产生NL特征性皮损。

而对于NL易感基因的报道相对较少，比较明确的是gli-1基因。Macaron等发现NL等肉芽肿性疾病高度表达gli-1癌基因。gli-1是一种转录因子，能调节细胞增殖与分化，产生NL样皮损，其主要通过Hedgehog信号通路来参与信号传导。而在高糖环境下可激活Hedgehog 信号通路。因此可从gli-1基因来研究NL病因与高血糖之间的关系[11]，有关机制仍需进一步验证。

2.2 白癜风(Vitiligo) 白癜风是一种皮肤黏膜色素脱失症。人群中至少有1%～2%的人患白癜风。一般认为白癜风患者是有遗传易感的个体，在内外因素的刺激下，出现免疫功能紊乱，导致酶系统抑制、黑素细胞破坏、黑素体生成或黑化障碍导致的色素脱失。

近年来越来越多的证据表明，白癜风的发病机制与伴发疾病相关。有报道称白癜风伴发其他疾病的概率约为6.87%，其中自身免疫性疾病(甲状腺疾病、结缔组织病、糖尿病及斑秃等)伴发率最高，其次为心血管系统疾病。Afkhamiar等通过对1100例2型糖尿病患者及1100名健康对照人群的白癜风筛查发现，4.9%的2型糖尿病患者伴有白癜风，而健康对照人群只有1.8%，有统计学差异(P<0.05)，提示糖尿病患者罹患白癜风的风险有所增加[12]。目前欧洲已通过GWAS等方法发现50种白癜风易感基因位点，这些位点主要涉及自身免疫及细胞凋亡如：PTPN22、ARID5B、PTPN1、UBASH3A、IFIH1、MCHR1、ASIP及FASLG等[13]，其中有报道证实PTPN22[9]、ARID5B[14]、PTPN1[15]、IFIH1[16]为糖尿病易感基因。

有研究显示，蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22(PTPN22)基因的C1858T位点突变可以引起SH3区域620位的密码子由精氨酸转变为色氨酸，使淋巴酪氨酸磷酸酶(LYP)表达下调，抑制T细胞信号转导，破坏自体黑素细胞，从而产生色素缺失斑，产生白癜风特征性皮损[9]。2004年Bottini等就通过GWAS发现PTPN22为1型糖尿病的易感基因,并定位其突变位点C1858T(R620W)，且该基因亦通过LPY介导自身免疫反应，造成对胰岛β细胞的损伤，参与1型糖尿病的发病，提示白癜风与糖尿病有共同的免疫学通路和易感基因，可从PTPN22基因来研究糖尿病与白癜风相关性。

此外，日本学者通过对500例糖尿病患者及243名健康对照研究发现，ARID5B基因的4个SNP位点(rs2893880C、rs10740055A、rs7087507A和rs10761600T)在糖尿病患者体内的表达较正常人群明显升高，具有统计学意义[14]。人类PTPN1基因定位于20ql3.1-q13.2,其三个SNPs 位点(rs2904268、rs2230605和rs16995309)通过上调JAK-STAT信号通路,对胰岛素信号传导进行负调节，从而参与糖尿病发病[15]。IFIH1基因多态性(rs3747517和rs1990760)近来被证实与1型糖尿病具有明显的相关性[16]。以上4个基因均从免疫炎症相关通路来影响白癜风及糖尿病的发生。

2.3 黑棘皮病(acanthosisnigricans, AN) 黑棘皮病是指以皮肤颜色加深及乳头状或天鹅绒样增厚为特征的一种皮肤病。皮损特点为皮肤呈天鹅绒样增厚、色素沉着。目前主要将AN分为良性家族性黑棘皮病、良性获得性黑棘皮病和恶性黑棘皮病三大类。

AN的发生主要认为与遗传、胰岛素抵抗、肿瘤及自身免疫等有关。AN与IR存在内在联系，IR形成高胰岛素血症，胰岛素以更高的亲和力与胰岛素样生长因子1(insulin likegrowth factor 1，IGF-1)受体结合，使皮肤角质形成细胞和(或) 成纤维细胞过度增殖，色素沉着，形成黑棘皮病的特征性皮损。

与黑棘皮病相关的易感基因比较明确的为胰岛素受体(insulin receptor,INSR)基因。Kual Hojlund于2009年通过对黑棘皮病家系的分析，首次发现了INSR基因突变。INSR突变致使机体出现IR，过多的胰岛素与 IGF-1受体结合，出现黑棘皮病样皮损[8]。早在90年代初Davidson就证实INSR基因与糖尿病具有明显的相关性。由此可以将胰岛素受体基因作为研究黑棘皮病与糖尿病关系的研究靶点，也说明黑棘皮病的发生与糖尿病有遗传相关性。

2.4 扁平苔藓(Lichen planus, LP) LP是一种发生于四肢、口腔、生殖器黏膜等处，皮损表现为紫红色多角形扁平丘疹的自限性炎症性皮肤病, 易反复，病程长。

LP的病因有自身免疫、遗传、感染、精神神经、药物等学说，其中细胞介导的免疫反应被认为是LP发病的主要原因。1966年Grinspan等发现40%口腔黏膜扁平苔藓(OLP)患者有糖尿病，5.71%糖尿病患者有OLP，首次报道OPL与糖尿病有相关性。近几年LP的易感基因相关报道，如：HLA-DRB1*11基因、IL-23R基因、转化生长因子-β1基因、IL-17等，其中IL-17基因上调可诱发及加重小鼠糖尿病的发生，并刺激自身BDCT活化，导致淋巴细胞胰岛浸润，最终破坏胰岛细胞，形成I型糖尿病，因此可以推测该基因与糖尿病伴发LP相关[17]。目前尚未有对这两种疾病基因层面相关性分析的研究及报道。

2.5 环状肉芽肿(grannuloma annulare，GA) GA又名假类风湿结节 ( pseudorheumatoidnodule) 。是以肢端环状丘疹和结节性损害为特征的慢性炎症性皮肤病。该病主要分为：局限型、泛发型或者播散型、皮下型和穿通型等。

该病的病因尚不明确，主要有免疫因素、遗传因素、伴发系统性疾病相关因素、感染因素、药物因素等。其中糖尿病与GA的相关性越来越受到研究者们的重视。Alirezaei等对28例GA患者研究发现，其空腹血糖水平的均值高于健康对照组(P=0.004)。Giuseppe等提出TNF-α基因为包括GA在内的炎症性疾病的易感基因[18]。近几年有报道发现gli-1基因不仅在NL患者皮损表达上调，在GA的皮损中也有异常表达，由此推测gli-1基因为GA、NL及糖尿病的共同易感基因。

2.6 银屑病(psoriasis) 银屑病是一种慢性、复发性、炎性皮肤病。以角质细胞过度增生、新生血管生成、炎症细胞浸润为组织病理特点。考虑其发病机制与遗传、免疫、感染、内分泌、神经精神、药物及环境等多种因素有关。近年来流行病学研究发现银屑病除外皮肤表现，伴发其他疾病的比例逐年增加，其中包括糖尿病。Takeshita等经过对美国银屑病患者的大量样本的统计发现高达30%的银屑病患者可能发展为银屑病性关节炎，58%的患者更易发生重大心脏事件，46%可能发展为2型糖尿病，43%易患脑卒中，约有1/4可能会患抑郁症。Armstrong等[19]通过对142个出版物及27个实验数据的mate分析，发现糖尿病患者的银屑病患病率高于正常人群。Shibata等[20]经研究发现，敲除脂联素基因(APN)的小鼠可通过抑制T淋巴细胞的(IL)-23/Th17信号通路出现角质形成细胞过度增殖银屑病样皮损，而APN的水平下降可导致IR的加重，进而可导致糖尿病的发生。APN下调可引起糖尿病患者IR，增加银屑病患病风险。APN基因主要通过脂类异常代谢途径及胰岛素抵抗途径参与糖尿病及银屑病的形成。

此外，Yonghong等通过对1448例银屑病患者及1385名健康对照进行分析，寻找到3个银屑病相关易感基因(ADAM33、CDKAL1及PTPN22)，其中CDKAL1和PTPN22基因已被证实为糖尿病相关易感基因。CDKAL1的SNP位点(rs7756992)主要通过使β细胞功能受损、胰岛素分泌减少，参与糖尿病的发生。PTPN22及PPAR-γ基因上文已有介绍，由此可以将上述基因归为糖尿病与银屑病共同易感基因。为研究银屑病与糖尿病相关性提供了理论支持。

3 小结

糖尿病相关皮肤病的病因及机制尚未研究明确，然糖尿病伴发这几种皮肤病几率明显较正常人高，考虑有相同的基因或信号传导通路，本文主要从基因角度总结近5年相关文献报道两种疾病共同易感基因，或是疑似共同易感基因，为进一步了解和研究糖尿病相关性皮肤病提供了新的思路。

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