Kikuchi-Fujimoto病

钱玥彤 马东来

[Abstract]Kikuchi-Fujimoto disease (KFD) is characterized by lymphadenopathy and fevers. Skin lesions are seen in about 40% of the patients. The lymph node biopsy specimen shows coagulative necrosis with abundant karyorrhectic debris. KFD is often misdiagnosed as tuberculosis, systemic lupus erythema and hematological malignancies. The symptoms of the disease usually resolve spontaneously in 1～ 4 months with a low recurrence rate. Only symptomatic treatment is needed and definitive diagnosis to avoid excessive treatment is necessary. The pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and treatment of KFD are reviewed in this article.

[Key words] Kikuchi-Fujimoto disease

Kikuchi-Fujimoto病(Kikuchi-Fujimoto disease, KFD)，又称为组织细胞坏死性淋巴结炎(histocytic necrotizing lymphadenitis, HNL)，是1972年由日本学者Kikuchi及Fujimoto分别报道的一种罕见的良性自限性疾病。临床上，主要表现为淋巴结肿大及不明原因的发热，常被误诊为结核、系统性红斑狼疮及血液系统肿瘤等疾病。KFD具体的发病率目前尚不清楚，其发病在各种族人群中均有报道，但亚洲人群患病的比例较高，欧美地区罕见。这可能与亚洲人群广泛存在人类白细胞抗原(HLA)-DPA*01和HLA-DPB1*0202等位基因有关[1]。本病患病年龄从19个月至75岁不等，最常见于40岁以下的成年人，也有个别儿童发病的报道[2]。本病最初报道的是年轻女性患者，有学者曾认为本病女性发病率较高，而近年的研究发现男性及女性的发病率大致相当[3]。

1 发病机制

KFD的病因及发病机制尚不明确，可能与感染因子侵犯淋巴结导致淋巴结坏死和自身免疫功能失调有关。有研究表明，KFD患者EB病毒感染检出的频率最高，同时有学者推测也可能和感染人类疱疹病毒6型和8型、人类免疫缺陷病毒、人类T淋巴瘤病毒1型、细小病毒B19、登革病毒、耶尔森氏菌、弓形虫、巴尔通体、布鲁氏菌等有关[4]。但在很多研究中都无法检出病原体，且抗生素治疗无效，因此感染假说在KFD发病中的作用仍有争议[5]。

自身免疫功能失调假说的机制是由于感染因子激活了淋巴结中的CD8+T细胞，能够诱导CD4+T细胞的凋亡，凋亡的淋巴细胞能够传递核抗原，并能激活T细胞和B细胞的自身免疫机制，产生抗核抗体，引发机体过度免疫反应从而发病[6]。这种过度的免疫反应与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythema, SLE)的发生类似；此外，在电镜下，KFD患者淋巴细胞及组织细胞内可见管网状结构，这种结构也存在于SLE及部分其他自身免疫性疾病中[3]。因此也有学者认为，KFD可能是SLE的一种特殊表现形式。

但以上这些假说目前尚无确切证据，有待进一步研究证实。

2 临床表现

KFD常急性或亚急性起病，病程达2～3周，最常见的临床表现是淋巴结肿大及不明原因的发热，伴乏力、厌食、体重减轻、盗汗及寒战等全身症状[7]。淋巴结肿大常表现为局限于单侧的，坚实、疼痛的结节，直径约0.5～4 cm，个别患者可出现6～8 cm结节。以颈后淋巴结肿大最为常见(约56%～98%)，并常累及颈后三角(约88.5%)[8]。除此之外，腋窝淋巴结(约14%)、锁骨上淋巴结(约12%)、胸部淋巴结、腮腺淋巴结、腹部及盆腔的淋巴结均可受累，全身广泛的淋巴结肿大十分罕见。有30%～50%的患者以发热为首发症状，发热常持续1周，也有持续超过一个月的报道[9]。少数患者可发生皮肤损害、肌痛、关节痛及肠胃功能紊乱。仅有个别病例报道KFD合并肝脾肿大、胸腔积液、心肌炎、共济失调、无菌性脑膜炎等[4，10]。

据文献报道，约有40%的KFD患者有皮肤受累，这些患者往往病情较重[11]。皮肤损害常常缺乏特异性，主要表现为累及面部、躯干及上肢的红斑、丘疹、斑片和斑块。偶可出现荨麻疹样、麻疹样、多形红斑样皮疹，皮损可伴瘙痒，同时也可出现唇部及眼睑水肿、口腔溃疡、秃发、颧部红斑、光敏感、白细胞碎裂性血管炎等。在极少数情况下，皮疹可泛发全身，下肢可出现脓疱[5]。

3 诊断及鉴别诊断

本病实验室检查无特异性，在外周血常规检查中，约有25%～58%的患者发现白细胞减少，约有2%～5%的患者白细胞过多，偶有患者出现贫血、异型淋巴细胞增多；也有血沉、C反应蛋白、谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶升高的报道[12]。约有15%的患者可以出现免疫指标ANA弱阳性[4]。超声检查可发现多发、仅轻微增大的聚集成团的淋巴结。CT检查提示多发、均匀增强的淋巴结，淋巴结周围组织浸润。

KFD的组织病理学检查具有特异性，是诊断本病的金标准。将肿大的淋巴结切除行组织病理学检查，根据病情进展情况的不同，可分为增生、坏死及黄瘤三个时期。主要病理表现为：病变以累及淋巴结副皮质区为主，偶有皮质受累，可见大小不一、形态不规则的凝固性坏死灶，坏死灶中存在组织细胞、树突细胞、免疫母细胞浸润，周围有核碎裂及嗜伊红的凋亡小体，缺乏中性粒细胞[1]。免疫组化：CD68阳性，髓过氧化物酶阳性。在疾病的不同时期进行活检，得到的病理结果会有所不同，当病理形态不典型时，需在同一时期取多个部位肿大的淋巴结进行活检才能明确诊断。

KFD受累皮肤的组织病理表现有一定特点但缺少特异性：表皮内可见坏死的角质形成细胞，基底细胞空泡变性。真皮乳头水肿，有以淋巴细胞、组织细胞为主的炎症浸润，可见非嗜中性粒细胞核碎裂[13]。免疫组化：CD68阳性，CD163阳性。从较硬的皮损处取组织行病理学检查更容易得出上述结论[14]。

KFD的确诊需结合临床症状、体征以及淋巴结组织病理学检查结果。本病需与系统性红斑狼疮、淋巴瘤、结核病、结节病、川崎病、浆细胞样T细胞白血病以及肿瘤转移等病相鉴别。

4 治疗与预后

KFD是一种自限性疾病，临床症状和体征通常在1～4个月内消失。本病目前尚无治疗共识，治疗应以充分休息及缓解症状为主，淋巴结疼痛及发热可以使用解热镇痛药对症治疗。对于严重或症状持续的患者，可单独使用皮质类固醇激素或联合静脉免疫球蛋白治疗[15]。也有口服米诺环素，环丙沙星或羟氯喹使症状快速缓解的报道[16-18]。

本病预后大多良好 ，仅有极少数KFD患者死于心肌炎、血小板减少的脑干出血、SLE及噬血综合征，病死率约在0.5%～2.1%之间[15，19]。本病有3%～4%病例在首次诊断KFD后8～9年复发[1]。KFD与SLE关系密切，可在SLE确诊之前、同时或之后发病，抗核抗体阳性以及组织病理学上出现基底细胞空泡变性的患者更易发展成为SLE[20]。因此本病患者需定期随访，以监测疾病是否复发以及是否合并有SLE等自身免疫性疾病。

5 结语

KFD是一种良性自限性疾病，发病机制尚不明确，以淋巴结肿大、发热为主要临床表现，可有全身系统症状及结外受累。淋巴结活检组织病理学检查可见多量核碎片的凝固性坏死灶，坏死灶周围以组织细胞为主。治疗上以对症支持为主，并需要按时随访以排除疾病复发或合并其他自身免疫性疾病。由于KFD罕见且缺乏特异性临床表现，临床上常被误诊为结核、淋巴瘤等疾病。面对淋巴结肿大、伴有不明原因发热的患者，应行淋巴结活检明确诊断。